王倩，楊建鑫，劉貴琴，李向陽,3

(1.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，青海 西寧 810001；2.青海大學(xué)生態(tài)環(huán)境工程學(xué)院，青海 西寧 810016；3.三江源生態(tài)與高原農(nóng)牧業(yè)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，青海 西寧 810016)

腦卒中被認(rèn)為是繼缺血性心臟病之后第二常見死亡原因，也是造成成人長(zhǎng)期殘疾的主要神經(jīng)性疾病。隨著人口的增長(zhǎng)和生活方式的改變，罹患腦卒中的人數(shù)不斷增長(zhǎng)，種族、性別、年齡及自身疾病狀態(tài)的不同，都會(huì)影響卒中的發(fā)病率[1]。卒中可以分為出血性和缺血性，而87%是缺血性卒中，缺血性卒中是指由于腦血管栓塞使血流供應(yīng)中斷而導(dǎo)致腦細(xì)胞的死亡[2]。缺血性腦卒中又稱腦缺血，當(dāng)發(fā)生腦缺血時(shí)，缺血缺氧造成能量代謝障礙，使興奮性氨基酸及自由基生成過多，最終引發(fā)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬等一系列缺血后級(jí)聯(lián)反應(yīng)[3]。藏藥作為民族醫(yī)藥的代表，近年來被廣泛用于腦缺血疾病的治療，藏藥的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)賦予其更好的治療前景。因此，本文歸納了腦缺血疾病的發(fā)病機(jī)制，并總結(jié)了藏藥治療腦缺血疾病的研究進(jìn)展，以期更好地認(rèn)識(shí)藏藥，為藏藥的開發(fā)利用提供理論依據(jù)。

1 腦缺血疾病的發(fā)生機(jī)制

大腦能量代謝活躍，耗氧量大而儲(chǔ)氧能力差，腦缺血后，由于血液流通受阻、氧氣供應(yīng)不足而使能量供給鏈?zhǔn)軗p，ATP生物合成減少，線粒體進(jìn)行無氧酵解以供應(yīng)能量，乳酸作為終產(chǎn)物大量積累，造成酸中毒[4-5]。ATP生成的減少，導(dǎo)致Na+/K+-ATP和Ca2+/H+-ATP酶活性降低，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)外離子穩(wěn)態(tài)失衡，細(xì)胞膜發(fā)生去極化，突觸前膜電壓依賴性Ca2+離子通道開放，谷氨酸(Glu)釋放到突觸間隙，同時(shí)Glu再攝取被抑制，使Glu蓄積造成興奮性氨基酸(EAA)中毒。大量積累的Glu不僅介導(dǎo)K+、Na+及水分子的內(nèi)流造成細(xì)胞毒性水腫，還刺激NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體和AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸)受體過度興奮，開放Ca2+通道導(dǎo)致更多Ca2+內(nèi)流，造成Ca2+超載，大量Ca2+一方面激活鈣依賴性蛋白酶如蛋白溶解酶、磷脂酶、一氧化氮合酶(NOS)等，另一方面誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧 (ROS)、NO等自由基[6]。除Ca2+的介導(dǎo)外，線粒體電子傳遞鏈的釋放和琥珀酸鹽的形成也促進(jìn)了自由基的積累。NO的積累不僅誘導(dǎo)蛋白質(zhì)硝化，還介導(dǎo)毒性產(chǎn)物過氧亞硝基陰離子(ONOO-)和羥基自由基生成[8]。ROS的積累不僅直接導(dǎo)致細(xì)胞蛋白質(zhì)、脂類和核酸的損傷；還可損傷細(xì)胞線粒體，促進(jìn)細(xì)胞色素C(Cyt C)的釋放，激活半胱氨酸蛋白酶(caspase)介導(dǎo)的凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)；此外，還通過神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)和內(nèi)皮細(xì)胞，增加基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9的活性，使DNA損傷，血腦屏障(BBB)破壞，進(jìn)而引發(fā)腦水腫和神經(jīng)炎癥[9-11]，但過量的ROS在腦缺血恢復(fù)期又起著促進(jìn)血管生成的作用[12]。炎癥反應(yīng)也是導(dǎo)致腦缺血損傷的主要原因，腦組織能量損耗，神經(jīng)元壞死、凋亡，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞如星型膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、白細(xì)胞等被激活，釋放出大量的炎癥因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1、核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB、干擾素(IFN)-γ等，而大量存在的炎癥因子反過來又激活炎癥細(xì)胞，啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。腦缺血時(shí)造成神經(jīng)元細(xì)胞死亡的主要形式是細(xì)胞凋亡，除ROS的影響外，腦缺血后炎癥因子的產(chǎn)生、生長(zhǎng)因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素的缺乏、DNA損傷、p53誘導(dǎo)、Cyt C的釋放等都會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，細(xì)胞凋亡包括線粒體和死亡受體兩種凋亡途徑[16-17]。

除以上作用機(jī)制外，近年來，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬也參與了腦缺血損傷過程，并且可能發(fā)揮雙向作用，但其具體的分子機(jī)制目前還未闡明，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等過程之間相互調(diào)控，共同促進(jìn)腦缺血損傷的發(fā)生[18]。腦缺血后的病理過程，隨自噬程度的不同而不同：在腦缺血的早期，細(xì)胞自噬維持在一個(gè)正常水平，自噬體與溶酶體結(jié)合形成自噬溶酶體，消化分解受損細(xì)胞器及毒性代謝產(chǎn)物，維持神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，保護(hù)缺血腦組織；而腦缺血后期，由于缺血使腦組織造成供氧不足、EAA中毒、酸中毒等應(yīng)激狀態(tài)，自噬活性被大大加強(qiáng)，大量自噬底物在軸突中積聚，使軸突功能紊亂，神經(jīng)元受損，過度活化的自噬使得細(xì)胞器及蛋白質(zhì)被過度降解，加重腦缺血損傷[16,19-20]。如何合理掌握細(xì)胞自噬的程度，使其對(duì)腦缺血損傷起到保護(hù)和治療作用，是目前研究的熱點(diǎn)。

腦缺血疾病發(fā)生的機(jī)制復(fù)雜，腦缺血發(fā)生后形成以上一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)。缺血后所造成的損傷可以持續(xù)幾小時(shí)甚至數(shù)天，缺血后的再灌注可以起到一定的恢復(fù)作用，但也可能造成更嚴(yán)重的損傷，稱為缺血再灌注損傷。目前對(duì)于腦缺血疾病主要是采用溶栓藥溶栓或機(jī)械清除血塊的治療方法，或采取神經(jīng)保護(hù)策略來減少半暗帶的易感性[3]，近年來也提倡靶向藥物治療的方法[17]。中藥對(duì)腦缺血疾病也有治療作用，如人參、黃芪等都對(duì)腦缺血損傷有較好的療效，近年來有越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，藏藥也可以用于腦缺血疾病的治療。

2 藏藥對(duì)腦缺血疾病的治療作用

藏醫(yī)藥起源于西藏，至今已有三千多年的歷史，是藏族人民結(jié)合生活經(jīng)驗(yàn)，借鑒中藥學(xué)和印度醫(yī)藥學(xué)形成的民族醫(yī)藥學(xué)理論體系。高原上低氧和強(qiáng)輻射的地理環(huán)境賦予藏藥特殊的性質(zhì)，加之藏藥獨(dú)特的炮制工藝，使其有著不同于其他醫(yī)藥體系的治療優(yōu)勢(shì)。藏醫(yī)藥名著《月王藥診》《四部醫(yī)典》《晶珠本草》等記錄了許多經(jīng)典藏藥方劑，其中很多方劑在臨床治療腦缺血疾病方面取得了很好的療效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)藏藥的廣泛應(yīng)用證明了藏藥的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，因此總結(jié)藏藥治療腦缺血疾病的研究進(jìn)展，將更好地推動(dòng)藏藥的發(fā)展，為藏藥在臨床的應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

2.1 單味藏藥及其提取物對(duì)腦缺血疾病的治療 對(duì)腦缺血疾病有治療作用的常用單味藏藥有紅景天、訶子、唐古特青蘭、沙棘、雪蓮等，其中揮發(fā)油及多糖是抵抗腦缺血損傷的主要活性成分，現(xiàn)將其研究進(jìn)展總結(jié)如下，其活性成分及作用機(jī)制見表1。

表1 單味藏藥對(duì)腦缺血疾病的治療作用

2.1.1 紅景天 紅景天是我國(guó)傳統(tǒng)藏藥全瓣紅景天的全草，紅景天苷是紅景天的主要活性成分，研究表明紅景天苷對(duì)腦缺血損傷有保護(hù)作用。紅景天苷可以通過抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡來減輕腦缺血再灌注損傷，王景葉等[21]發(fā)現(xiàn)其可以減小腦缺血再灌注大鼠腦梗死面積，提高谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性，降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)活性，提高抑凋亡蛋白(Bcl-2)的表達(dá)，降低促凋亡蛋白(Bax)的表達(dá)。此外，紅景天苷的保護(hù)作用與抑制炎癥反應(yīng)也有關(guān)，其可以降低腦缺血再灌注大鼠促炎因子(TNF-α、IL-6、IL-1β)與趨化因子(MCP-1、MCP-5、MIP-1α、MIP-2)的表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)其抗炎作用與抑制iNOS與環(huán)氧合酶(COX-)2相關(guān)信號(hào)通路有關(guān)[22]。除以上作用機(jī)制外，研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷還可以上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NGF、BDNF)的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，此外還可下調(diào)軸突生長(zhǎng)抑制因子(Nogo-A)及其受體(NgR)的表達(dá)，改善軸突微環(huán)境，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[23]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)在缺氧適應(yīng)方面有著重要作用，而王軍等[24]發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以使腦缺血再灌注損傷大鼠HIF-1α的表達(dá)水平升高，從而加強(qiáng)對(duì)腦缺血再灌注損傷的抵抗作用。以紅景天和玄參為主要原料的復(fù)方紅景天膠囊在臨床中被廣泛用作缺血性腦中風(fēng)治療藥物。

2.1.2 訶子 訶子為使君子科植物訶子或絨毛訶子的干燥成熟果實(shí)，具有抗氧化、抗炎、神經(jīng)保護(hù)等藥理作用。研究發(fā)現(xiàn)，訶子提取物可以減輕缺血所致腦組織損傷。任丹君等[25]發(fā)現(xiàn)，訶子提取物可以升高腦缺血再灌注損傷模型大鼠神經(jīng)功能評(píng)分和外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)水平，減小腦梗死體積，升高微血管密度(MVD)及微血管新生相關(guān)因子(VEGF、VEGFR2、NO)的水平，表明其通過促進(jìn)血管新生來減輕腦缺血再灌注損傷。有研究采用代謝組學(xué)的方法評(píng)價(jià)了訶子提取物對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠的腦保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)訶子提取物可以升高總抗氧化能力(T-AOC)及超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)活性，降低丙二醛(MDA)、TNF-α和IL-6含量，表明其機(jī)制與抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)，進(jìn)一步分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)訶子提取物主要通過激活核因子相關(guān)因子 2 (Nrf2)、血紅素合酶-1 (HO-1)和VEGF信號(hào)通路，來發(fā)揮抗氧化、促進(jìn)腦血管新生作用，保護(hù)缺血腦組織[26]。以訶子為原料的十八味訶子利尿丸、七十味珍珠丸、珍龍醒腦等方劑都可以用于腦缺血疾病的治療。

2.1.3 唐古特青蘭 唐古特青蘭為唇形科植物唐古特青蘭的帶根全草，又名甘青青蘭，性寒，味甘苦，具有止血、清肝熱、干黃水等功效，是藏藥中的經(jīng)典藥材。研究發(fā)現(xiàn)，唐古特青蘭對(duì)腦缺血損傷有一定的治療作用，其揮發(fā)油成分可以延長(zhǎng)雙側(cè)頸動(dòng)脈結(jié)扎所致腦缺血小鼠的存活時(shí)間[27]，表明唐古特青蘭能提高大鼠的抗缺氧能力；其醇提物可以減少腦缺血大鼠海馬區(qū)MDA的含量，降低SOD、GSH-Px、過氧化氫酶(CAT)的活性，由此抑制腦缺血后的氧化應(yīng)激，此外其能夠增加腦缺血大鼠腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素3(NT-3)的表達(dá)及合成，表明唐古特青蘭還可通過上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)來發(fā)揮腦缺血損傷保護(hù)作用[28]。

2.1.4 沙棘 沙棘為胡頹子科沙棘屬植物沙棘的干燥成熟果實(shí)，亦稱沙棗、醋柳，是一種藥食同源的植物，含有黃酮、多糖、維生素等多種化學(xué)成分，其中沙棘黃酮、沙棘籽油和沙棘多糖等都對(duì)腦缺血損傷有一定的保護(hù)作用。沙棘黃酮可以降低腦缺血再灌注損傷大鼠的行為評(píng)分和腦梗死面積，減輕腦水腫，還可降低血清中磷酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)的活性及MDA的含量，升高SOD的活性，通過清除氧自由基來發(fā)揮保護(hù)作用[29]；沙棘籽油可以改善大腦中動(dòng)脈阻斷大鼠的行為障礙，減少腦梗死體積，可用于防治急性腦梗死[30]；沙棘多糖也可以抵抗腦缺血損傷，其通過調(diào)節(jié)MDA、SOD、CAT和GSH-Px的水平來提高抗氧化能力，通過降低TNF-α、IL-1β 和 IL-6的水平來降低腦缺血后的炎癥反應(yīng)，此外，研究還發(fā)現(xiàn)沙棘多糖可以下調(diào)MMP-9的表達(dá)，上調(diào)claudin-5的表達(dá)，來減輕腦缺血引起的BBB的破壞[31]。

2.1.5 雪蓮 雪蓮為菊科鳳毛菊屬植物，生長(zhǎng)于海拔4 800～5 800 m的高寒地帶，有滋補(bǔ)、調(diào)經(jīng)之效，以雪蓮為原料的雪蓮注射劑，具有抗炎、活血等作用，對(duì)腦缺血損傷也有較好的治療作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在腦缺血損傷中有著極其重要的作用，而雪蓮注射劑可以減少腦缺血再灌注損傷小鼠海馬區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)和小膠質(zhì)細(xì)胞離子鈣接頭蛋白(Iba1)的表達(dá)，表明其能夠抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[32]；其還可以縮小腦梗死體積，下調(diào)Toll樣受體4(TLR4)和NF-κB的表達(dá)，表明其通過抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路來減輕缺血后炎癥反應(yīng)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[33]；此外雪蓮注射液可以抑制腦缺血再灌注損傷大鼠MMP-9的活性，來減輕BBB損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[34]。

2.1.6 其他 除以上藏藥外，還有許多藏藥雖然目前的研究還不是很深入，但也發(fā)現(xiàn)對(duì)腦缺血疾病有一定的治療作用，如蕨麻活性成分蕨麻多糖[35]、高原特有藥材藏紅花中的藏紅花素[36]、余甘子提取物[37]、哇夏嘎[38]等，前三者都可以降低腦缺血再灌注損傷大鼠神經(jīng)功能缺失癥狀評(píng)分，在一定程度上調(diào)節(jié)自由基清除酶、炎癥因子等的活性和表達(dá)，其作用機(jī)制都與抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)相關(guān)；而哇夏嘎可通過降低MMP-9的表達(dá)來減輕腦水腫，抑制梗死灶周圍腦細(xì)胞凋亡，發(fā)揮腦缺血再灌注損傷保護(hù)作用。

2.2 藏藥復(fù)方對(duì)腦缺血疾病的治療 藏藥復(fù)方成分復(fù)雜多樣，可以多靶點(diǎn)、多途徑的防治腦缺血損傷，阻斷腦缺血后的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)藏藥方劑含有許多高原特有藥材，加之獨(dú)特的炮制工藝和服用方法，使藏藥方劑的療效在一定程度上優(yōu)于其他藥物。藏醫(yī)理論認(rèn)為藏藥通過活血化瘀、疏通血管來達(dá)到對(duì)腦缺血疾病的治療目的，現(xiàn)將可用于腦缺血疾病的藏藥復(fù)方總結(jié)如下，其作用機(jī)制見表2。

表2 藏藥復(fù)方對(duì)腦缺血疾病的治療

2.2 1 七十味珍珠丸 七十味珍珠丸，藏藥名：然那桑培，是藏藥方劑中最具代表性藥物之一，是在二十五味珍珠母丸的基礎(chǔ)上不斷改進(jìn)而成，由珍珠、珊瑚、檀香、羚羊角、牛黃、人工麝香、西紅花、佐太等七十多味藥材組成，但其具體組分和比例目前還未可知。

七十味珍珠丸對(duì)腦缺血的治療無論在臨床還是在實(shí)驗(yàn)研究中都受到廣泛關(guān)注，目前其研究主要從以下4個(gè)方面展開，其一認(rèn)為七十味珍珠丸可以減小腦缺血大鼠的腦梗死面積，減輕缺血性腦梗死引起的行為障礙及缺血腦組織病理變化[39-40]；其二認(rèn)為七十味珍珠丸主要通過減輕腦水腫從而發(fā)揮保護(hù)作用，梁源等[41]發(fā)現(xiàn)七十味珍珠丸使腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織伊文思蘭含有量降低，通透性減少，表明其對(duì)BBB有保護(hù)作用，水通道蛋白(AQP4)可促進(jìn)細(xì)胞毒性腦水腫的形成，朱敏俠等[42]發(fā)現(xiàn)七十味珍珠丸預(yù)給藥可減少海馬CA1區(qū)AQP4的表達(dá)，從而對(duì)腦缺血再灌注損傷起保護(hù)作用；其三認(rèn)為七十味珍珠丸具有抗凋亡作用[43-44]，研究發(fā)現(xiàn)七十味珍珠丸可降低腦缺血再灌注損傷大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡率、Bax的陽性細(xì)胞數(shù)、caspase-3蛋白表達(dá)，升高Bcl-2的陽性細(xì)胞數(shù)；其四認(rèn)為七十味珍珠丸可以提高機(jī)體的抗氧化能力和減輕脂質(zhì)過氧化[45]，其通過升高SOD和CAT含量，降低MDA含量來發(fā)揮抗氧化作用。七十味珍珠丸不僅可以用于缺血性腦卒中的治療，其還可以有效減輕腦卒中后遺癥，應(yīng)此在臨床上得以廣泛應(yīng)用。

2.2.2 八味沉香散 八味沉香散由沉香、肉豆蔻、廣棗、木香、乳香、訶子、木棉花、石灰華8種單味藥組成，具有抗心肌缺血、抗腦缺血等功效。李月玲等[46]研究發(fā)現(xiàn)八味沉香膠囊能減少局灶性腦缺血大鼠的神經(jīng)功能評(píng)分，減輕神經(jīng)細(xì)胞的形態(tài)改變，其腦缺血的保護(hù)作用與降低血清中MDA水平、提高SOD活性以減少自由基損傷，抑制NF-κB的表達(dá)以減少炎癥反應(yīng)有關(guān)。此外八味沉香散可降低腦缺血大鼠血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá)量，從而減輕腦缺血后的炎癥反應(yīng)，改善血管微循環(huán)，減輕神經(jīng)元損傷[47-48]。楊春燕等[49-50]將腦缺血再灌注損傷大鼠模型放入模擬高原環(huán)境的低壓氧艙中，發(fā)現(xiàn)低氧環(huán)境會(huì)加劇腦缺血再灌注損傷，但八味沉香散可以通過調(diào)節(jié)MDA、SOD、GSH、GSH-Px 和 NO的水平提高抗氧化能力，同時(shí)降低海馬 CA1 區(qū)神經(jīng)元的凋亡率，抵抗低氧下的腦缺血損傷，表明八味沉香散可用于高原環(huán)境下腦缺血疾病的治療。

2.2.3 三味檀香散 三味檀香散，藏藥名：贊旦松湯，由廣棗、檀香、肉豆蔻三味藥組成。三味檀香散是藏醫(yī)及蒙醫(yī)治療心血管疾病的常用方，研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)腦缺血損傷有一定的保護(hù)作用。劉杰等[51]研究發(fā)現(xiàn)三味檀香湯散使全腦缺血再灌注損傷大鼠海馬CAl區(qū)錐體神經(jīng)元組織學(xué)分級(jí)(HG)降低，神經(jīng)元密度(ND)增高，凋亡細(xì)胞數(shù)、caspase-3表達(dá)下降，表明其通過減輕神經(jīng)元遲發(fā)性死亡和細(xì)胞凋亡來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。另有研究表明三味檀香散可抑制腦缺血后的炎癥反應(yīng)[52]，通過檢測(cè)不同時(shí)相IL-1β、IL-6和IL-8含量的變化，發(fā)現(xiàn)三味檀香散通過降低炎癥因子的表達(dá)，來抵抗腦缺血損傷。

2.2.4 二十五味珍珠丸 二十五味珍珠丸，藏藥名：木斗聶埃日布，由珍珠、訶子、牛黃、麝香、紅花、黑種草子等27味藥材組成，是治療腦血管病的常用方劑。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)二十五味珍珠丸預(yù)給藥可降低腦缺血大鼠腦毛細(xì)血管通透性、腦含水量和腦指數(shù)，減輕缺血所致的腦水腫[53]。血栓的生成是形成腦缺血的主要原因，有實(shí)驗(yàn)探究了二十五味珍珠片對(duì)斑馬魚微血管功能的影響，通過對(duì)斑馬魚血栓模型、微血管缺失模型及血管內(nèi)皮損傷模型的研究，發(fā)現(xiàn)二十五味珍珠片可以減少血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)微血管再生，改善微血管血流動(dòng)力學(xué)，從而減少血栓生成[54]；臨床研究也發(fā)現(xiàn)二十五味珍珠丸有較好的缺血性腦卒中治療潛力，其可促進(jìn)缺血性腦卒中病人神經(jīng)功能的恢復(fù)，減輕神經(jīng)功能缺損癥狀，降低殘疾水平[55]。

2.2.5 腦血康 腦血康，藏藥名：薩增尼阿，是由珍珠、天竺黃、西紅花、丁香、肉豆蔻等29味藥材組成的藏藥復(fù)方制劑，該方具有開竅醒神、清熱通絡(luò)的功效，臨床常用于治療缺血性腦中風(fēng)。周小梅等[56]研究了腦血康對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)腦血康能顯著延長(zhǎng)小鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎后的存活時(shí)間，降低缺血模型大鼠腦指數(shù)、腦含水量及毛細(xì)血管通透性，從而發(fā)揮腦缺血保護(hù)作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)將腦血康與針刺療法結(jié)合后可降低腦缺血大鼠炎性細(xì)胞黏附、浸潤(rùn)，減緩炎癥免疫反應(yīng)，減輕神經(jīng)元壞死程度，降低血清NO、TNF-α的含量，減輕腦缺血后神經(jīng)元的損傷[57]。

2.2.6 如意珍寶丸 如意珍寶丸是由珍珠母、沉香、水牛角、藏木香、高良姜、牛黃等30余味藏藥材組成的傳統(tǒng)藏醫(yī)經(jīng)典驗(yàn)方，具有醒腦開竅、舒筋通絡(luò)等功效。研究發(fā)現(xiàn)如意珍寶丸對(duì)腦缺血損傷有一定的保護(hù)作用。劉睿穎等[58]研究發(fā)現(xiàn)如意珍寶丸使缺血性腦卒中大鼠尼氏小體損傷減輕，腦水腫程度降低，NF-κB p65、Bax表達(dá)減少，Bcl-2表達(dá)增加，表明其通過抑制細(xì)胞凋亡來減輕腦缺血損傷。李龍梅等[59]研究發(fā)現(xiàn)如意珍寶丸使局灶性腦缺血再灌注大鼠CD34、VEGF-1、生長(zhǎng)相關(guān)蛋白(GAP-43)陽性細(xì)胞表達(dá)均提高，該結(jié)果表明如意珍寶丸可促進(jìn)腦缺血后的微血管增生，起到神經(jīng)保護(hù)的作用。在藏醫(yī)中常用如意珍寶丸治療白脈病，而腦卒中則呈現(xiàn)白脈癥狀，所以藏醫(yī)臨床常用如意珍寶丸治療腦缺血疾病。

2.2.7 二十五味珊瑚丸 二十五味珊瑚丸由珊瑚、珍珠、麝香、青金石、朱砂、紅花、訶子、藏菖蒲、紫苑花等25味藏藥組成，臨床常用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腦血管疾病的治療，其對(duì)腦缺血損傷的治療主要集中在與其他方劑的聯(lián)用上，夏青等[60-61]的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)二十五味珊瑚丸與藏藥經(jīng)典名方如意珍寶丸和二十味沉香丸聯(lián)用時(shí)可以保護(hù)缺血腦組織，聯(lián)用時(shí)Bcl-2蛋白含量升高，caspase-3、NF-κB p65、ICAM-1、VEGF等蛋白含量降低，表明其對(duì)缺血引起的炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡有較好的改善作用，此外還發(fā)現(xiàn)聯(lián)用使NO、MDA的含量及LDH的活性降低，SOD活性提高，表明聯(lián)用時(shí)亦可通過抑制氧化應(yīng)激來發(fā)揮保護(hù)作用。在臨床應(yīng)用還中發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸與二十五味珍珠丸合用治療缺血性腦血管病后遺癥可起到協(xié)同增效作用[62]。

2.2.8 其他 某些藏藥復(fù)方實(shí)際上并非直接作用于神經(jīng)系統(tǒng)，但其卻同樣可以起到腦缺血保護(hù)作用。如十八味訶子利尿丸是藏醫(yī)臨床上常用的利尿降糖藥物之一，但研究發(fā)現(xiàn)十八味訶子利尿丸對(duì)局灶性腦缺血再灌注損傷有一定的保護(hù)作用，其可降低模型大鼠神經(jīng)功能缺陷評(píng)分、梗死灶面積、海馬CA1區(qū)神經(jīng)元損傷，其通過降低MDA含量、升高SOD活性來提高抗氧化能力，發(fā)揮保護(hù)作用[63]。五根散在藏醫(yī)中常用于寒性黃水病、關(guān)節(jié)腫脹等的治療，而馮慎遠(yuǎn)等[64-65]發(fā)現(xiàn)五根散可以使腦缺血大鼠海馬CA3區(qū)結(jié)構(gòu)病變得以改善，該研究為五根散防治腦血管病引起認(rèn)知功能障礙后遺癥提供了形態(tài)學(xué)依據(jù)，此外，研究發(fā)現(xiàn)五根散使腦缺血大鼠海馬組織中去甲腎上腺素(NE)含量升高并接近正常水平，表明其通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)代謝活動(dòng)對(duì)缺血腦組織起保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)藏藥方劑珠穆根散對(duì)腦缺血也有治療作用，其可以使腦缺血再灌注大鼠通過迷宮的時(shí)間縮短，改善腦缺血大鼠記憶障礙，其機(jī)制可能與海馬NE含量增高、CA3區(qū)結(jié)構(gòu)病變減輕有關(guān)，缺血性腦中風(fēng)發(fā)生后會(huì)對(duì)記憶功能產(chǎn)生影響，該研究表明珠穆根散可用于腦缺血疾病的愈后治療[66-67]。

3 總結(jié)與展望

腦缺血疾病發(fā)病率高，死亡率高，是目前嚴(yán)重威脅人類健康的一大疾病，相較于平原地區(qū)，生活在高原環(huán)境的人們患有腦缺血疾病的概率更高[68]，因此如何降低腦缺血的發(fā)病率及缺血后腦損傷的程度，是目前亟須解決的問題。藏藥應(yīng)用歷史悠久，有著自己獨(dú)特的理論基礎(chǔ)，由上述可知，無論是單味藏藥還是藏藥復(fù)方，它們都在治療腦缺血疾病方面有巨大潛力，單味藏藥中的揮發(fā)油和多糖類成分是抵抗腦缺血損傷的主要活性成分，藏藥主要通過抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡等機(jī)制來減輕缺血對(duì)腦組織造成的損傷，而藏藥方劑除以上機(jī)制外，還可以通過改善血管通透性和促進(jìn)血管再生來發(fā)揮其腦缺血保護(hù)作用，而這與藏醫(yī)藥理論中藏藥治療腦缺血疾病的理念是相一致的。對(duì)藏藥治療腦缺血損傷的信號(hào)通路的研究，目前主要集中在NF-κB和Nrf2/HO-1信號(hào)通路上，如上述藏藥中的雪蓮、八味沉香散、如意珍寶丸等都是通過阻斷NF-κB 信號(hào)通路來減輕腦缺血后的炎癥反應(yīng)與細(xì)胞凋亡，而訶子提取物則是通過激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路來增強(qiáng)抗氧化能力，以減輕氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞的損傷，此外，JAK2 /STAT3、PI3K /Akt、MAPK等信號(hào)通路也參與了腦缺血損傷過程，但目前很少有研究探討藏藥對(duì)以上信號(hào)通路的調(diào)控過程[69]。

盡管藏藥對(duì)腦缺血損傷具有明顯的改善作用，但其臨床應(yīng)用并不廣泛，主要原因是藏藥制劑并未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化，缺乏藥理學(xué)數(shù)據(jù)，因此人們對(duì)藏藥的了解和認(rèn)識(shí)并不多，且很多方劑成分繁雜、含有Hg等重金屬元素，也在一定程度上限制了藏藥的應(yīng)用。此外，雖然實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)許多藏藥可用于腦缺血疾病的治療，但其分子機(jī)制的研究并不透徹，且當(dāng)前大部分的研究都只注重氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等機(jī)制的探討，幾乎沒有藏藥對(duì)細(xì)胞自噬影響的研究，同時(shí)也缺少藏藥參與級(jí)聯(lián)反應(yīng)的機(jī)制研究。因此，在未來的研究中，要應(yīng)用代謝組學(xué)、血清藥物化學(xué)及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等方法多角度多方向的闡明藏藥的作用機(jī)制，特別要注重藏藥方劑參與腦缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的研究，同時(shí)還應(yīng)加強(qiáng)藏藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究，簡(jiǎn)化方劑配伍從而避免其毒副作用，提高藏藥的認(rèn)可度，此外應(yīng)開發(fā)更多有治療前景的藏藥，促進(jìn)藏藥在臨床的應(yīng)用。