阮 園，查 敏，葉麗芳，張 舒，賈 佳，王麗娟，徐巍龍，周靜波，余 旭，余江毅

0 引 言

2型糖尿病是臨床常見的內分泌代謝疾病，約50%的2型糖尿病患者伴有不同程度的肥胖。長期肥胖容易導致脂質代謝異常，心腦血管意外的發(fā)生率增加，嚴重危及患者的生活質量。對于2型糖尿病患者，早期開始強化胰島素治療不僅可以盡快控制血糖，改善胰島β細胞功能，還可以改善脂質代謝，預防或延緩糖尿病相關并發(fā)癥的發(fā)展。然而，與非肥胖患者相比，2型糖尿病合并肥胖患者具有更強的胰島素抵抗，這削弱了胰島素強化治療的效果。因此，在治療這類患者時，不僅要控制血糖，還要控制患者的體重[1-3]。利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)的類似物，不僅能控制血糖，保護胰島β細胞，還能減輕患者體重，改善胰島素抵抗，糾正脂代謝紊亂[4-5]。本研究采用胰島素強化序貫利拉魯肽治療2型糖尿病合并肥胖患者，探討其臨床療效，為臨床診治措施的選擇提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2017年1月至2019年12月江蘇省中醫(yī)院內分泌科收治的80例2型糖尿病合并肥胖患者臨床資料，其中男48例，女32例，年齡42～75歲。按照治療方法的不同分為對照組和利拉魯肽組，每組各40例。對照組給予胰島素強化治療聯(lián)合二甲雙胍序貫甘精胰島素治療, 利拉魯肽組給予胰島素強化治療聯(lián)合二甲雙胍序貫利拉魯肽治療。納入標準:①符合2013版中國2型糖尿病防治指南的診斷標準:患者的空腹血糖在7 mmol/L以上或者患者1 d內的隨機血糖值在11.1 mmol/L以上的，并伴有糖尿病的明顯癥狀，或血糖負荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L)；②體重指數(shù)≥ 28 kg/m2。排除標準:①治療依從性差；②肝腎功能障礙患者；③哺乳期或妊娠期婦女；④精神病患者[6]。

1.2 方法每組患者均接受為期7 d的強化胰島素治療，胰島素泵用于持續(xù)皮下輸注，二甲雙胍口服，每次0.5 g，每天3次。血糖在7 d內達到標準并維持在標準水平。7 d后，停止強化胰島素泵治療，改為序貫治療12周。序貫治療方案：對照組患者接受甘精胰島素注射，起始劑量為前期胰島素泵的基礎量，每晚1次，并根據血糖水平調整劑量，同時二甲雙胍繼續(xù)服用；利拉魯肽組患者接受利拉魯肽注射，繼續(xù)服用二甲雙胍，利拉魯肽初始用量為0.6 mg/d，如果1周后無明顯的胃腸道不良反應增加到1.2 mg/d，最大劑量可增至1.8 mg/d。

1.3 觀察指標對比分析2組患者治療前后的體重指數(shù)(BMI)、血糖相關指標、血脂相關指標、炎癥相關指標水平的變化情況。分別在治療前和治療后12周，患者清晨空腹采集靜脈血，通過Olympus全自動生化檢測儀檢測患者的血糖相關指標：空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)；血脂相關指標：總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；應用酶聯(lián)免疫吸附法檢測炎癥相關指標：白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)。所有患者的血糖控制目標參照2013年版《中國2型糖尿病防治指南》，空腹血糖(FBG)范圍為4.4～7.0 mmol/L，2hPG≤10.0 mmol/L。低血糖事件的判斷:血糖≤3.9 mmol/L[6]。并觀察2組患者在治療過程中的不良反應。

2 結 果

治療前，2組患者BMI、血糖相關指標(FPG、2hPG、HbAlc)、血脂相關指標(TC、TG、HDL-C、LDL-C)、炎癥相關指標(IL-6、TNF-α)水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；而治療12周后，2組患者BMI、血糖相關指標、血脂相關指標、炎癥相關指標均低于治療前，其中利拉魯肽組患者的各指標降低程度均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；見表1-表3。在治療過程中，對照組發(fā)生胃腸道反應1例、低血糖2例，利拉魯肽組發(fā)生胃腸道反應2例、低血糖2例。

表1 入組2型糖尿病合并肥胖患者治療前后BMI及血糖相關指標的比較

表2 入組2型糖尿病合并肥胖患者治療前后血脂相關指標的比較

表3 入組2型糖尿病合并肥胖患者治療前后炎癥相關指標的比較

3 討 論

2型糖尿病的特征是胰島素抵抗、胰島素分泌受損及肝糖原異常增生[6]。研究表明，肥胖是2型糖尿病的危險因素之一。由于肥胖患者脂肪較多，對胰島素的敏感性降低，葡萄糖利用率也降低，導致異常的糖耐量。因此，2型糖尿病合并肥胖患者的高血糖和高胰島素血癥比非肥胖2型糖尿病患者更嚴重，且糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率高于非肥胖2型糖尿病患者。因此，一旦確診為2型糖尿病合并肥胖，應盡快給予有效治療[7]，胰島素強化治療是常用的治療2型糖尿病方法，其作用原理為胰島素分子與肌肉和脂肪細胞中的胰島素受體結合，增加了體內血糖的攝取和轉化，并減少肝臟葡萄糖的輸出，改善胰島素功能，以達到降低血糖的效果。然而，由于2型糖尿病合并肥胖患者具有較強的胰島素抵抗，單一的胰島素強化治療方案不能達到理想的效果，因此有必要結合能夠控制患者體重的治療方案[8]。另外，二甲雙胍作為臨床治療2型糖尿病的首選藥物，通過增加肝糖原合成和減少腸道葡萄糖吸收來控制血糖水平，具有降糖、減輕體重、保護心血管和改善胰島素抵抗等特點。然而，有研究表明，部分患者服用二甲雙胍不能很好地控制血糖和改善胰島β細胞功能，因此常與其他降糖藥物聯(lián)合使用[8-10]。

利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1類似物，屬于內源性長促胰島素激素, 能促進胰腺β細胞分泌胰島素，減少胰高血糖素的分泌，抑制食欲中樞，減緩胃排空，達到控制血糖和體重的目的[10-11]。本研究結果顯示，在治療12周后，利拉魯肽組患者的BMI和血糖相關指標(FPG、2hPG、HbAlc)水平明顯低于對照組，說明胰島素強化序貫利拉魯肽治療的降糖作用比胰島素強化序貫甘精胰島素治療的降糖效果更強，分析其原因主要是因為2組治療方案中的藥物均具有降血糖作用，而利拉魯肽半衰期長，發(fā)揮降糖作用時間較長，可使血糖得到更進一步的控制，同時利拉魯肽使患者在較長一段時間內伴有飽腹感，減少進食，從而達到控制患者體重的目的。

2型糖尿病合并肥胖患者通常伴有脂質代謝紊亂，在本研究中，2組患者的血脂相關指標均高于正常值，說明2組患者均存在脂代謝紊亂，2組患者在治療后血脂相關指標(TC、TG、HDL-C、LDL-C)均較治療前有改善，其中利拉魯肽組患者的血脂相關指標改善程度優(yōu)于對照組，分析其原因可能是因為利拉魯肽具有改善脂質代謝紊亂，降低患者體重的作用，因此血脂相關指標改善得更好[12-13]。

有研究表明，2型糖尿病是一種免疫介導的炎癥疾病，患者體內不斷增高的血糖，引起機體單核巨噬細胞合成異常，分泌釋放紊亂，在體內形成炎癥狀態(tài)，損害多器官功能[14-15]。TNF-α和IL-6的主要在單核細胞分泌釋放，上述兩種因子可作用于內皮細胞，增加黏附因子和趨化蛋白的合成，是炎癥級聯(lián)反應的核心因子。TNF-α可通過以下途徑影響糖尿病的進展：①TNF-α可直接作用于胰島β細胞，引起胰島β細胞受損，導致胰島素抵抗；②TNF-α可刺激人體中性粒細胞產生超氧化物，從而影響機體的脂質及糖代謝；③TNF-α的毒性作用還會損傷腎小球細胞、系膜細胞及上皮細胞。然而患者體內的IL-6含量達到一定濃度的時候能夠破壞胰島素β細胞，導致胰島素合成功能紊亂，使患者體內的胰島素功能減低，而胰島素不足又反過來促進炎癥反應，導致體內IL-6水平升高，形成一個惡性循環(huán)，促進糖尿病的發(fā)展，加重病情[15-16]。本研究顯示，2型糖尿病患者血清中炎癥相關指標(IL-6、TNF-α)的含量較高，證實其炎癥狀態(tài)。而在治療12周后，利拉魯肽組患者的炎癥相關指標(IL-6、TNF-α)水平改善情況優(yōu)于對照組，提示利拉魯肽能夠有效糾正2型糖尿病合并肥胖患者體內的炎性反應狀況。

在觀察治療中發(fā)生的不良反應時發(fā)現(xiàn),2組的不良反應發(fā)生率低，說明胰島素強化序貫利拉魯肽治療具有較高的安全性。當然，本研究也存在不足之處，如研究病例較少，觀察時間較短，提供證據等級有限，后續(xù)還有待更進一步的大樣本量研究來支持。

綜上所述，與胰島素強化序貫甘精胰島素治療相比，胰島素強化序貫利拉魯肽治療2型糖尿病合并肥胖能夠更有效地控制血糖、體重,改善脂代謝,減輕炎性反應,具有良好的安全性，近期療效確切，遠期療效還需要更進一步觀察，具有較高的臨床應用價值。