曾文高?江瀅?劉佳?彭福華

【摘要】線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）是母系遺傳性線粒體疾病，臨床表現(xiàn)多樣，易與單純皰疹病毒性腦炎（HSE）混淆。該文報(bào)道1例初診時(shí)誤診為HSE的MELAS患者，該例患者因反復(fù)發(fā)熱、頭痛、肢體抽搐1個(gè)月，再發(fā)頭痛1周就診，入院時(shí)初步疑診為HSE，予以抗病毒治療無(wú)效，進(jìn)一步行血液和尿液基因檢測(cè)確診為MELAS。MELAS可與不典型的HSE表現(xiàn)相似，應(yīng)謹(jǐn)慎鑒別。腦脊液和（或）血清乳酸升高和基底節(jié)鈣化有助于診斷MELAS，MELAS的線粒體DNA突變可通過(guò)血液和尿液基因檢測(cè)，而不需要采用肌肉活組織檢查這樣的有創(chuàng)檢查。

【關(guān)鍵詞】線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作;單純皰疹病毒性腦炎;發(fā)熱;

線粒體脫氧核糖核酸;基因檢測(cè)

MELAS mimicking herpes simplex encephalitis： one case report Zeng Wengao， Jiang Ying， Liu Jia， Peng Fuhua. Department of Neurology， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author， Peng Fuhua， E-mail： pfh93@ 163. com

【Abstract】Mitochondrial myopathy， encephalopathy， lactic acidosis， and stroke-like episodes （MELAS） is a maternally inherited mitochondrial disease with diverse clinical manifestations， which is likely to be misdiagnosed as herpes simplex encephalitis （HSE）. In this article， one case of MELAS who was initially misdiagnosed as HSE was reported. The patient was admitted due to recurrent fever， headache， limb convulsion for 1 month and recurrent headache for 1 week. Upon admission， the patient was suspected with HSE and untreated with antiviral therapy. Subsequent blood and urine genetic testing confirmed the diagnosis of MELAS. MELAS shares similar manifestations with atypical HSE， which should be differentiated with cautions. Elevated cerebrospinal fluid and/or serum lactic acid levels and basal ganglia calcification contribute to the diagnosis of MELAS. The mitochondrial DNA mutation in MELAS patients can be easily detected by the blood and urine genetic testing without the need for invasive procedures， such as muscle biopsy.

【Key words】Mitochondrial myopathy， encephalopathy， lactic acidosis， and stroke-like episodes;

Herpes simplex encephalitis;Fever;Mitochondrial deoxyribonucleicacid;Genetic testing

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）是母系遺傳性線粒體疾病，臨床表現(xiàn)多樣。MELAS特征性臨床表現(xiàn)是偏頭痛、卒中樣發(fā)作、部分性/全面性癇性發(fā)作、嘔吐、身材矮小、感音性神經(jīng)性耳聾、認(rèn)知功能下降、運(yùn)動(dòng)不耐受。由于臨床表現(xiàn)多樣，MELAS易被誤診為單純皰疹病毒性腦炎（HSE）。在本文中，我們報(bào)道1例臨床特征和影像學(xué)檢查特點(diǎn)均類(lèi)似于HSE的17歲女性患者，并檢索誤診為HSE的MELAS的文獻(xiàn)，探討MELAS與HSE的鑒別要點(diǎn)，提高同行們對(duì)MELAS的認(rèn)識(shí)。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者女，17歲，未婚，學(xué)生。因反復(fù)發(fā)熱、頭痛、肢體抽搐1個(gè)月，再發(fā)頭痛1周于2019年1月17日入中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院?；颊哂?018年12月14日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38 ～ 39℃，伴有干咳，右側(cè)顳部脹痛、程度劇烈，反復(fù)惡心、嘔吐。在學(xué)校診所予口服頭孢氨芐5 d無(wú)效。2018年12月18日患者出現(xiàn)2次發(fā)作性四肢抽搐，口角右歪、流涎、頭眼向右偏轉(zhuǎn)、意識(shí)喪失，每次持續(xù)1 ～ 2 min，并出現(xiàn)性格改變、易激惹、胡言亂語(yǔ)、幻覺(jué)。在外院予以阿昔洛韋抗病毒治療、甲潑尼龍沖擊治療、左乙拉西坦抗癲癇治療后未再出現(xiàn)抽搐，性格改變和幻覺(jué)間斷發(fā)生。遂轉(zhuǎn)至中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院進(jìn)一步診治?；颊呒韧眢w健康，發(fā)育正常，否認(rèn)有神經(jīng)肌肉疾病家族史。

入院時(shí)體格檢查：身高153 cm，體質(zhì)量45.4 kg，體溫37.1℃，脈搏68次/分，呼吸12次/分，血壓110/60 mm Hg? （1 mm Hg = 0.133 kPa）。 心、肺、腹無(wú)明顯異常。神志清晰，偶有精神、行為異常，易激惹，檢查欠合作，無(wú)法配合檢測(cè)記憶力、計(jì)算力、理解力、判斷力、定向力。顱神經(jīng)檢查未見(jiàn)明顯異常。頸抵抗、克氏征（-）。運(yùn)動(dòng)感覺(jué)檢查不配合。四肢有自主運(yùn)動(dòng)，病理征（-）。

二、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

血常規(guī)：白細(xì)胞10.6×109/L，中性粒細(xì)胞0.76。肝腎功能、電解質(zhì)、ESR、CRP、ASO、抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均正常。頭部CT：雙側(cè)基底節(jié)鈣化;左側(cè)大腦半球萎縮;右側(cè)額頂顳葉低密度灶（圖1A ～ C）。腦電圖：右側(cè)各區(qū)低幅5 ～ 6 Hz及1.5 ～ 3 Hz慢波。腰椎穿刺檢查：腦脊液壓力160 mm H2O（1 mm H2O = 0.0098 kPa），白細(xì)胞7×106/L，蛋白474.72 mg/L，糖和氯化物正常。腦脊液一般細(xì)菌及墨汁涂片、細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)均（-），隱球菌抗原（-）。

三、治療及轉(zhuǎn)歸

入院診斷：發(fā)熱頭痛查因，HSE？自身免疫性腦炎？由于腦脊液病原體宏基因組二代測(cè)序需5個(gè)工作日后出結(jié)果，故先給予患者每8 h靜脈滴注0.5 g阿昔洛韋抗病毒，口服左乙拉西坦0.5 g、2次/日抗癲癇。經(jīng)治療后患者無(wú)發(fā)熱，但仍有精神異常、易激惹、偶有幻覺(jué)、胡言亂語(yǔ)。其后相關(guān)檢查結(jié)果陸續(xù)回報(bào)，腦脊液病原體宏基因組二代測(cè)序結(jié)果為（-），不支持HSE，遂停用抗病毒治療。自身免疫性腦炎抗體譜（-）。顱腦MRI平掃+增強(qiáng)+磁共振血管成像（MRA）：右側(cè)顳頂枕葉可見(jiàn)大片狀異常信號(hào)影，呈長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)影，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）及磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）為高信號(hào)，相應(yīng)皮層見(jiàn)線條狀短T1、長(zhǎng)T2信號(hào)影，表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）為低信號(hào)，增強(qiáng)后未見(jiàn)明確強(qiáng)化，腦回腫脹，MRA未見(jiàn)明顯異常（圖1D ～ I）。根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果，我們將HSE和MELAS排在鑒別診斷前列，但患者腦脊液病原體宏基因組二代測(cè)序結(jié)果不支持HSE?？紤]到患者有頭痛、嘔吐、身材矮小、癇性發(fā)作、基底節(jié)鈣化，結(jié)合MRI表現(xiàn)，我們考慮診斷為MELAS。行動(dòng)脈血?dú)夥治鎏崾景察o狀態(tài)乳酸9.0 mmol/L，進(jìn)一步行血液和尿液基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)線粒體編碼的tRNA亮氨酸1基因變異3243A > G，異質(zhì)性分別是62.7%和75.7%。最終確診為MELAS。接受輔酶Q10和左卡尼汀治療后患者病情穩(wěn)定出院，隨訪至2020年8月，患者情況良好。

討論

我們報(bào)道的這例MELAS患者的臨床表現(xiàn)和HSE相似。MELAS通常表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、意識(shí)模糊、癇性發(fā)作，影像學(xué)檢查顯示單側(cè)/雙側(cè)顳葉、島葉受累，容易被誤診為HSE[1]。

在臨床表現(xiàn)方面，MELAS表現(xiàn)多樣，但發(fā)熱患者不足10%，相反，90%的HSE患者有發(fā)熱[2-3]。

HSE腦脊液的典型改變是以淋巴細(xì)胞為主的白細(xì)胞增多、紅細(xì)胞增多和蛋白水平升高。HSE診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是PCR檢測(cè)到腦脊液中單純皰疹病毒DNA。腦脊液細(xì)胞數(shù)正常、不伴發(fā)熱、無(wú)明顯意識(shí)改變被認(rèn)為是MELAS與HSE的重要鑒別點(diǎn)。但是值得注意的是高達(dá)26.1%的HSE患者腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查正常[4]。腦脊液和血清乳酸水平升高也有助于兩者的鑒別。既往報(bào)道的病例中大多數(shù)MELAS患者的血乳酸和腦脊液乳酸水平升高，僅1例患者在初次發(fā)作時(shí)血乳酸水平正常，再次發(fā)作時(shí)血乳酸水平升高[5-12]。

在影像學(xué)檢查方面，MRI表現(xiàn)為DWI高信號(hào)、長(zhǎng)T2信號(hào)影、ADC低信號(hào)的疾病包括急性/亞急性腦梗死、HSE、線粒體腦病、亞急性腦出血晚期、腦膿腫、多發(fā)性硬化、Wallerians變性、Creutzfeldt–Jakob病、海洛因海綿狀白質(zhì)腦病、腦橋中央髓鞘溶解癥、苯丙酮尿癥、腦挫傷、彌漫性軸索損傷、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、淋巴瘤、腦膜瘤和無(wú)壞死的轉(zhuǎn)移瘤。本例患者病灶分布不符合血管支配，MRA無(wú)異常，可排除腦梗死;顱腦CT呈低密度改變，MRI異常信號(hào)不符合腦出血改變，可排除腦出血;病灶無(wú)“環(huán)形強(qiáng)化”，腦脊液細(xì)胞學(xué)基本正常，不支持腦膿腫。多發(fā)性硬化的影像學(xué)病灶多發(fā)，呈類(lèi)圓形，通常位于側(cè)腦室周?chē)肼褕A區(qū)，病灶小，直徑小于1.5 cm，T2加權(quán)像上病灶邊界清晰，常垂直于側(cè)腦室壁，新鮮病灶可強(qiáng)化，本例的影像學(xué)表現(xiàn)不符合多發(fā)性硬化特點(diǎn)。Wallerians變性表現(xiàn)為大腦腳、丘腦、橋腦萎縮，本例患者無(wú)導(dǎo)致軸突損傷的原發(fā)性疾病史，MRI所示病灶部位不支持Wallerians變性的診斷。Creutzfeldt-Jakob病的特點(diǎn)是臨床表現(xiàn)為快速進(jìn)展性癡呆，MRI表現(xiàn)為側(cè)腦室對(duì)稱性擴(kuò)大，腦溝腦裂增寬，腦萎縮于短期內(nèi)加重，腦灰質(zhì)減少，腦白質(zhì)內(nèi)有彌漫性脫髓鞘改變，本例患者的臨床與影像表現(xiàn)均不符合Creutzfeldt-Jakob病。海洛因海綿狀白質(zhì)腦病發(fā)生于燙吸海洛因的患者，臨床以小腦損害為首發(fā)癥狀，出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、飲水嗆咳甚至出現(xiàn)昏迷或去皮層狀態(tài)，影像學(xué)檢查可見(jiàn)病灶主要累及大腦半球后部白質(zhì)，尤其是累及內(nèi)囊后肢，而內(nèi)囊前肢正常，這是海洛因海綿狀白質(zhì)腦病的特征性表現(xiàn)，本例患者無(wú)燙吸海洛因史，影像學(xué)檢查結(jié)果也排除該病。腦橋中央髓鞘溶解癥累及腦橋中央?yún)^(qū)，無(wú)占位效應(yīng)，MRI橫切位呈圓形或蝴蝶形，矢狀位呈卵圓形，冠狀位呈蝙蝠翼狀，一般無(wú)強(qiáng)化，本例患者的影像學(xué)檢查與該病不符。苯丙酮尿癥MRI表現(xiàn)為對(duì)稱性腦白質(zhì)病變，最常見(jiàn)于兩側(cè)側(cè)腦室周?chē)斦砣~白質(zhì)，尤其是三角區(qū)，本例患者的影像學(xué)檢查結(jié)果無(wú)上述表現(xiàn)。本例患者無(wú)腦外傷史，故腦挫傷、彌漫性軸索損傷均可排除。顱內(nèi)腫瘤發(fā)病緩慢，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤常見(jiàn)于50歲以后，腫瘤多有環(huán)形強(qiáng)化和占位效應(yīng)，轉(zhuǎn)移瘤常有小病灶、大水腫的特點(diǎn)，本例患者的影像學(xué)表現(xiàn)與之不符。本例患者的顳葉損害是HSE的重要特征，但MELAS患者也存在明顯的顳葉受累[3， 8]。HSE的典型影像學(xué)特征包括顳葉中部、眶額葉和島葉的DWI、T2加權(quán)像、FLAIR高信號(hào)，可累及海馬旁回，但豆?fàn)詈瞬皇芾踇9， 13]。但也有研究者報(bào)道MELAS患者可出現(xiàn)島葉、扣帶回受累，而豆?fàn)詈瞬皇芾郏瑢?dǎo)致被誤診為HSE[9]。MELAS的病灶主要位于顳葉、頂葉和枕葉，局限于皮質(zhì)或者皮質(zhì)下白質(zhì)，兩側(cè)不對(duì)稱，且不符合血管分布[2]。在CT上表現(xiàn)為低密度病灶，在MRI上表現(xiàn)為長(zhǎng)T2信號(hào)影以及DWI 和FLAIR 高信號(hào)，緩慢遷徙[13]。與既往報(bào)道的多數(shù)病例一致，本例患者CT檢查也提示基底節(jié)鈣化[8， 10-12]?；坠?jié)鈣化是MELAS的常見(jiàn)表現(xiàn)，有助于和HSE鑒別。既往的報(bào)道顯示，MELAS患者病灶內(nèi)部分彌散受限（而非整個(gè)FLAIR高信號(hào)區(qū)彌散受限）[9， 14]。因此，Gieraerts等[9]認(rèn)為這是MELAS和HSE的重要鑒別點(diǎn)。然而有研究者發(fā)現(xiàn)，11例HSE患者發(fā)病后56 d的MRI檢查示其中2例患者的FLAIR病灶面積大于DWI彌散受限面積，因此認(rèn)為病灶內(nèi)部分彌散受限不足以鑒別MELAS和HSE[15]。MELAS病灶的ADC值可表現(xiàn)為輕度減低、不變或者輕度升高[16]。MELAS患者顱腦MRA通常正常，而磁共振波譜顯示N-乙酰天冬氨酸信號(hào)減少和乳酸聚集，但并非總是如此[5-6]。盡管乳酸峰與MELAS患者的神經(jīng)損傷程度相關(guān)，但是乳酸峰并不是MELAS所獨(dú)有，也可見(jiàn)于缺血性腦卒中、缺氧缺血性損傷和感染，MRI形態(tài)學(xué)表現(xiàn)可能無(wú)法區(qū)分MELAS和HSE，因?yàn)閮烧叩男盘?hào)特征可能重疊[2， 17]。

綜上所述，臨床醫(yī)師應(yīng)注意鑒別MELAS與HSE。腦脊液和（或）血清乳酸升高和基底節(jié)鈣化有助于診斷MELAS。MELAS的線粒體DNA突變可以通過(guò)血液和尿液檢測(cè)而確診，不需要采用肌肉活組織檢查這樣的有創(chuàng)檢查。因此，當(dāng)疑似HSE的患者對(duì)抗病毒藥物無(wú)反應(yīng)時(shí)，應(yīng)測(cè)定血液/腦脊液的乳酸水平并進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測(cè)以助診斷MELAS。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-09-18）

（本文編輯：洪悅民）