居 漪

（上海市臨床檢驗中心，上海 200126）

ISO 17511：2020《體外診斷醫(yī)療器械—生物源性樣品中量的測量—校準品和控制品定值的計量學(xué)溯源性》[1]（簡稱新版ISO 17511）前言中指出，在檢驗醫(yī)學(xué)中，檢測人源樣本的目的就是出具的檢驗結(jié)果報告可以幫助臨床診斷疾病、評估疾病風(fēng)險、做出治療決定。無論采用何種測量程序，在不同的實驗室，采用不同的體外診斷產(chǎn)品（in vitrodiagnostic product，IVD）檢測樣本的結(jié)果應(yīng)該是等效的，以便各實驗室使用統(tǒng)一的醫(yī)學(xué)決定限值和參考區(qū)間，減少由于檢測結(jié)果不等效導(dǎo)致的醫(yī)療決策失誤。實現(xiàn)檢驗結(jié)果等效性的重要方法之一是建立和保證檢驗結(jié)果的溯源性。國際檢驗醫(yī)學(xué)溯源性聯(lián)合委員會（the Joint Committee on Traceability on Laboratory Medicine，JCTLM）、國際標準化組織等通過發(fā)布檢驗項目的參考測量程序、標準指南等推薦解決檢驗項目量值溯源的路徑和方法。

1 參考測量系統(tǒng)概述

計量溯源性是指測量結(jié)果通過文件規(guī)定的、不間斷的校準鏈將其與參照對象聯(lián)系起來的特性，每個鏈接點均對測量不確定度有貢獻。新版ISO 17511列出了六大類校準等級模型，繪制了目前可實現(xiàn)的檢測項目溯源路徑。測量和校準的設(shè)計和操作應(yīng)盡可能確保常規(guī)檢測結(jié)果溯源到完整的參考測量系統(tǒng)和國際單位制（international system of units，SI），無法溯源到SI單位的，則采用ISO 17511描述的其余校準等級模型。

參考測量系統(tǒng)又稱參考系統(tǒng)，是臨床實驗室常規(guī)檢測結(jié)果實現(xiàn)計量溯源性的重要基礎(chǔ)，主要由參考測量程序、參考物質(zhì)和參考測量實驗室組成。參考測量程序又稱參考方法，是經(jīng)過全面分析研究的測量程序，其所產(chǎn)生的值具有與其預(yù)期用途相稱的測量不確定度，尤其是評價測量同一量的其他測量程序的正確度和表征參考物質(zhì)時。參考物質(zhì)是指特性充分均勻和穩(wěn)定的物質(zhì)，已確定適用于在測量或標稱特性的檢查方面預(yù)期的用途。參考測量實驗室又稱參考實驗室，是運行參考測量程序，并提供不確定度結(jié)果的認可實驗室。

國際標準化組織發(fā)布了系列標準和指南來明確參考測量系統(tǒng)相關(guān)要求，并在實踐過程中不斷完善。我國基本等同采用國際標準化組織發(fā)布的標準，以此與國際保持一致，如GB/T 19702—2005《體外診斷醫(yī)療器械生物源性樣本中量的測量參考測量程序的說明》（等同采用ISO 15193標準[2]）、GB/T 19703—2020《體外診斷醫(yī)療器械生物源性樣本中量的測量有證參考物質(zhì)及支持文件內(nèi)容的要求》（等同采用ISO 15194標準[3]）、GB/T 27025—2019《檢測和校準實驗室能力的通用要求》（等同采用ISO/IEC 17025：2017，IDT[4]）和正在按照ISO 15195：2018[5]修訂的《檢驗醫(yī)學(xué)使用參考測量程序的校準實驗室能力的要求》等。

2002年，國際計量局、國際臨床化學(xué)和檢驗醫(yī)學(xué)聯(lián)合會、國際實驗室認可合作組織三大組織聯(lián)合成立了JCTLM，以指導(dǎo)和促進世界公認的檢驗醫(yī)學(xué)等效測量，并為檢驗醫(yī)學(xué)測量標準溯源提供全球平臺。JCTLM工作組1負責(zé)參考測量服務(wù)的數(shù)據(jù)庫評審工作；工作組2負責(zé)量值溯源的推廣和教育工作，以減少方法學(xué)差異、改善臨床結(jié)果和患者安全；工作組3負責(zé)評價計量溯源完整性和參考測量系統(tǒng)整理工作。截至2020年2月，JCTLM數(shù)據(jù)庫已推薦了80個項目的201項參考測量程序、173個項目的303個參考物質(zhì)和19家參考測量實驗室提供的40個項目的135項參考測量服務(wù)[6]。近10年來，我國參考測量實驗室的發(fā)展進步顯著，有8家單位進入JCTLM參考測量服務(wù)列表，約占50%。而對參考測量程序和參考物質(zhì)的研究相對滯后，進入列表的項目僅10余項，制約發(fā)展的原因主要有3個方面。（1）目前參考測量實驗室采用JCTLM數(shù)據(jù)庫中推薦的參考測量程序文獻建立測量方法、參加國際參考測量實驗室室間比對（如參考實驗室外部質(zhì)量評價計劃）、按照ISO 15195要求建立管理體系并通過認可（如中國合格評估國家認可委員會）。但要優(yōu)化或開發(fā)新參考測量程序則需要建立一套完整的方案，包括采用精準的測量設(shè)備和技術(shù)、滿足ISO 15193要求、優(yōu)于常規(guī)檢測結(jié)果的不確定度、訓(xùn)練有素的測量人員、通過國際同行評審等，這對參考測量程序研究提出了更高的要求。（2）鏈接起參考測量系統(tǒng)和常規(guī)檢測的參考物質(zhì)和校準物的基質(zhì)至關(guān)重要，由于常規(guī)檢測的人源樣本基質(zhì)的復(fù)雜性，對被測量的測量常受到多種因素影響，這些復(fù)雜的情況產(chǎn)生的基質(zhì)效應(yīng)會導(dǎo)致直接測量結(jié)果的偏差，因此參考物質(zhì)和校準物除了需要滿足ISO 15194要求外，評價其在不同測量程序間的互通性也是研究的熱點。為此，美國臨床實驗室標準化協(xié)會發(fā)布了EP30-A[7]、EP14-A3[8]指南，2018年國際臨床化學(xué)和檢驗醫(yī)學(xué)聯(lián)合會互通性工作組發(fā)表了互通性更新方案[9-10]來指導(dǎo)和規(guī)范互通性評價。（3）測量結(jié)果的不確定度代表著參考測量實驗室的參考測量能力，盡管有ISO/IEC Guide 98-3：2008《測量不確定度第3部分：測量不確定度表示指南》[11]通用要求、歐洲分析化學(xué)中心和分析化學(xué)國際溯源性合作組織發(fā)布的《測量不確定度的量化》[12]和國際計量學(xué)聯(lián)合委員會發(fā)布的《蒙特卡洛方法分布傳播》[13]等文件指導(dǎo)，但每個參考測量實驗室運行參考測量程序的方法性能指標、采用的設(shè)備和參考物質(zhì)等不盡相同，引入的A類不確定度和B類不確定度也不相同，規(guī)范統(tǒng)一的不確定度評定也是參考測量系統(tǒng)研究的難點之一。

本專題中《臨床化學(xué)檢測的標準化現(xiàn)狀》一文對基于檢驗醫(yī)學(xué)參考測量程序的標準化、基于約定方案的一致化方法以及檢驗結(jié)果互認等內(nèi)容進行了較全面的闡述；《參考物質(zhì)互通性評價方案》《冰凍人血清α-淀粉酶催化活性濃度候選二級標準物質(zhì)的研制》和《同位素稀釋質(zhì)譜法測定血清肌酐濃度的不確定度評定》3篇文章，就上述的熱點和難點問題，以實例進行了分析。

2 參考測量系統(tǒng)應(yīng)用

2.1 在IVD企業(yè)中的應(yīng)用

無論是2003年發(fā)布的ISO 17511，還是2020年發(fā)布的新版ISO 17511；無論是ISO 15193，還是ISO 15194，其關(guān)鍵詞之一均為IVD。在量值溯源鏈中，IVD起到的承上啟下作用至關(guān)重要，無可替代。IVD通過一系列的校準方案，將參考測量程序的量值傳遞至常規(guī)檢測系統(tǒng)，常規(guī)檢測結(jié)果又通過IVD溯源至參考測量系統(tǒng)，以此來實現(xiàn)不同的實驗室、在不同時間和不同地點、采用不同的IVD，其檢測結(jié)果的等效性。本專題中《醫(yī)學(xué)參考系統(tǒng)在我國IVD企業(yè)的應(yīng)用與思考》一文，從IVD企業(yè)的角度對參考測量系統(tǒng)的基本情況和分類進行了闡述，從參考測量程序、參考物質(zhì)、一致化研究3個方面介紹了參考測量程序在我國IVD企業(yè)中的應(yīng)用，并對目前參考測量程序和參考物質(zhì)數(shù)量無法滿足實際需求、IVD行業(yè)對量值溯源和標準化的理解不夠完善、可提供參考測量服務(wù)的實驗室網(wǎng)絡(luò)缺乏等3個方面的問題進行了剖析，以提高IVD企業(yè)對量值溯源和標準化的認識，不斷推進我國IVD參考系統(tǒng)的發(fā)展。

2.2 在室間質(zhì)量評價（external quality assessment，EQA）中的應(yīng)用

EQA在ISO/IEC 17043：2010[14]中被定義為利用實驗室間比對，按照預(yù)先制定的準則評價參加者的能力。確定靶值是EQA計劃的關(guān)鍵之一，最常用的是采用參加者公議值的方法來確定；如果采用商品化質(zhì)控物，還需要考慮基質(zhì)效應(yīng)的影響而采取檢測系統(tǒng)分組評價的方法。近年來，隨著參考測量系統(tǒng)的發(fā)展，EQA提供者開始采用參考測量程序?qū)θ嗽礃颖具M行賦值，即以參考值作為靶值，對各參加者的結(jié)果進行直接比對，參考值可以溯源至國家標準或國際標準，即正確度驗證計劃（trueness verification program，TVP）。我國的EQA提供者中，國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗中心和上海市臨床檢驗中心已經(jīng)開展了各項TVP。參加者通過參加TVP了解實驗室檢測結(jié)果的正確性，并持續(xù)改進；提供者通過采用統(tǒng)一靶值評價所有參加者的檢測能力，推進結(jié)果互認。本專題中《apo A1和apo B候選參考方法在室間質(zhì)量評價中的應(yīng)用價值》一文介紹了參考測量程序的建立及其在EQA中的應(yīng)用。參考測量程序在EQA的應(yīng)用，為開展檢驗結(jié)果互認工作提供了技術(shù)支持。

3 總結(jié)

檢驗醫(yī)學(xué)目的，就是為了使檢驗醫(yī)學(xué)量的測量得到正確的醫(yī)學(xué)應(yīng)用，且無論何時、何地都具有可比性。量值需要有明確的定義，報告的結(jié)果必須準確（正確和精密）。開展以參考測量系統(tǒng)為基礎(chǔ)的研究，將從源頭上保障測量結(jié)果的正確性，保障各臨床實驗室常規(guī)檢測結(jié)果的等效性。相信在我國和國際管理機構(gòu)、IVD企業(yè)及臨床實驗室等的共同努力下，我國參考測量系統(tǒng)將得到持續(xù)發(fā)展，不斷滿足臨床診療的需求。