任昌振 董士銘 胡博文 楊本釗 張艷達(dá) 賀治青 梁春

射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭(HFpEF)約占所有心力衰竭(心衰)的50%，但目前尚缺乏有效的治療策略，這在一定程度上與其發(fā)病機(jī)制不明有關(guān)。近年來，基于多項前瞻性、觀察性隊列研究[1-3]，發(fā)現(xiàn)HFpEF的發(fā)生發(fā)展可能與冠狀動脈微循環(huán)障礙(CMD)密切相關(guān)。HFpEF患者最常見的臨床表型(如合并肥胖、高血壓、糖尿病等疾病的老年婦女)與CMD患者在人群上有很大重疊。上述證據(jù)為CMD是HFpEF潛在病理生理機(jī)制提供了有力支持。

1 HFpEF

心衰是由各種心臟結(jié)構(gòu)或功能原因?qū)е率湛s或舒張功能障礙而引起的一組臨床綜合征[4]。從全球來看，心衰在發(fā)達(dá)國家成年人口中的發(fā)生率為1%～2%，而在70歲以上的老年人群發(fā)生率超過10%[5]。2016年歐洲心衰指南[4]根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)將心衰分為3種類型：射血分?jǐn)?shù)降低型心衰(HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)中間值型心衰(HFmrEF)和HFpEF。流行病學(xué)研究表明隨著人口老齡化和心血管危險因素的增加，HFpEF的患病率在未來幾十年將穩(wěn)步上升[6]。

盡管HFpEF左室射血分?jǐn)?shù)正常，但患者死亡率和心衰再入院率與HFrEF相比無顯著差異[7]，而HFpEF患者往往由于多種疾病共存導(dǎo)致非心血管原因的死亡率更高[8]。迄今為止，尚缺乏 能夠切實改善HFpEF患者中長期預(yù)后的有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的治療方案。近年來，越來越多的證據(jù)表明，多病共存繼發(fā)的CMD可能是HFpEF發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制之一。

2 CMD

微循環(huán)是由小動脈、小靜脈和毛細(xì)血管組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，負(fù)責(zé)為局部組織提供動態(tài)應(yīng)答的組織灌注，以滿足其氧氣需求，并參與營養(yǎng)輸送和代謝產(chǎn)物清除[9]。冠狀動脈(冠脈)微循環(huán)系統(tǒng)由前小動脈(直徑100～500 μm)、小動脈(直徑<100 μm)、毛細(xì)血管和微靜脈構(gòu)成，是心肌組織進(jìn)行營養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物交換的場所[10]。由于空間分辨率的限制，常規(guī)的侵入性和非侵入性血管造影只能觀察直徑>500 μm的冠脈血管，無法直觀活體評估冠脈微循環(huán)的功能和形態(tài)改變。冠脈微循環(huán)及其周邊組織結(jié)構(gòu)、功能和血管外異常會損害心肌灌注并導(dǎo)致缺血[11]，這一疾病過程被稱為CMD。

冠脈微循環(huán)的結(jié)構(gòu)性異常包括腔內(nèi)梗阻、血管壁浸潤、血管重構(gòu)、血管稀疏和血管周圍纖維化等。平滑肌肥大和膠原沉積增加導(dǎo)致中膜增厚，進(jìn)一步引起冠脈壁內(nèi)的不良重構(gòu)。冠脈微循環(huán)的功能性異常包括內(nèi)皮細(xì)胞、自主神經(jīng)和平滑肌細(xì)胞功能異常，這些異常會導(dǎo)致冠脈微血管的擴(kuò)張受損或收縮增強(qiáng)。影響冠脈微循環(huán)的血管外因素包括心率加快、血壓降低以及血管壁外壓力增加等。上述致病因素干擾冠脈系統(tǒng)的正常生理功能，導(dǎo)致心肌血流量對心肌氧需求量變化的欠應(yīng)答或無應(yīng)答，從而誘發(fā)心肌缺血[12]。

3 HFpEF發(fā)生發(fā)展中的CMD機(jī)制

有研究證實，炎性標(biāo)志物(如C-反應(yīng)蛋白)與心衰患者左室舒張末期壓力相關(guān)[13]。在HFpEF人群中，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與心衰癥狀加重、心功能下降等密切相關(guān)[14]。因此，有學(xué)者認(rèn)為HFpEF患者的常見合并癥(如肥胖、慢性腎病、糖尿病、慢性阻塞性肺病、高血壓等)所引發(fā)的炎性反應(yīng)是CMD的潛在致病因素[15]，肥胖可能是其中最重要的因素。旨在探討抗高血壓與降脂治療是否有助于預(yù)防心血管疾病發(fā)生的大規(guī)模ALLHAT臨床試驗表明，入組時高體質(zhì)量指數(shù)(BMI)是HFpEF發(fā)生的最強(qiáng)預(yù)測因子[16]。而關(guān)于肥胖患者CMD與心血管風(fēng)險的研究發(fā)現(xiàn)，冠脈血流儲備(CFR)減少與不良結(jié)果獨立相關(guān)[17]。Murthy等[18]對1 218例疑似心肌缺血患者進(jìn)行灌注顯像的分析研究發(fā)現(xiàn)，CFR受損(即CFR<2.0)患者的心臟事件發(fā)生率更高，主要表現(xiàn)為因心衰發(fā)作入院。此外，多項研究提示有癥狀的CMD患者和非阻塞性冠狀動脈疾病患者通常為伴有多種合并癥的老年女性，這類人群在心臟影像學(xué)檢查時經(jīng)常表現(xiàn)為不同程度的左室舒張功能障礙[1-2]。而HFpEF也主要見于多合并癥負(fù)擔(dān)的老年人，其臨床表現(xiàn)與這類CMD患者相似[19]。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈提示CMD與HFpEF之間可能存在某種關(guān)系。PROMIS-HFpEF研究[3]是全球第一個以HFpEF中CMD發(fā)生率及其相關(guān)性為主要研究目的的多國家、多中心前瞻性研究，結(jié)果顯示在納入的202例HFpEF患者中，有151例合并CMD，共病率高達(dá)75%，并證實其與系統(tǒng)性內(nèi)皮功能障礙及心衰嚴(yán)重程度高度相關(guān)。

基于上述基礎(chǔ)和臨床研究的結(jié)果，有學(xué)者提出HFpEF本質(zhì)上可能也是一種微血管系統(tǒng)的疾病[20]。Paulus等[20]對HFpEF心肌重構(gòu)及功能障礙的過程進(jìn)行了詳細(xì)描述：首先是合并癥(如超重或肥胖、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、鹽敏感性高血壓等)，特別是肥胖，可誘發(fā)全身前炎癥狀態(tài)，引起冠脈微血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)；這種炎性狀態(tài)使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生過多的活性氧(ROS)，限制了相鄰心肌細(xì)胞的一氧化氮(NO)生物利用度，而逐漸形成CMD；被炎性反應(yīng)激活的內(nèi)皮細(xì)胞中某些分子的表達(dá)促進(jìn)了單核細(xì)胞向上皮的遷移，進(jìn)而釋放出轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)，促進(jìn)了成纖維細(xì)胞的出現(xiàn)，使膠原沉積到間質(zhì)空間；NO生物利用度受限，降低了心肌細(xì)胞環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)含量和蛋白激酶G(PKG)的活性，解除了PKG對心肌細(xì)胞肥大的抑制，從而誘導(dǎo)向心型左室重構(gòu)，并通過肌聯(lián)蛋白(titin)的低磷酸化使心肌細(xì)胞變僵硬；心肌細(xì)胞僵硬和成纖維細(xì)胞膠原沉積增加均可引起心肌纖維化[21]。冠脈微血管的重構(gòu)導(dǎo)致CFR受損，繼發(fā)臨床或亞臨床心肌缺血，最終引發(fā)左室收縮和舒張功能障礙[22]。

總之，冠脈微循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能改變可引起心肌結(jié)構(gòu)和功能改變進(jìn)而導(dǎo)致心衰。大量證據(jù)表明，炎性反應(yīng)誘發(fā)的CMD可能是導(dǎo)致HFpEF發(fā)生發(fā)展的潛在因素之一，而改善微循環(huán)則可能成為HFpEF治療的新靶點。

4 CMD作為HFpEF治療新靶點的探索

HFpEF患者未來的管理策略不應(yīng)僅限于對血壓和合并癥的控制，還應(yīng)全面評估和有效干預(yù)CMD，特別是對內(nèi)皮功能障礙的治療。從CMD進(jìn)展到HFpEF并不是一蹴而就，也不是所有CMD患者都會發(fā)展成HFpEF。這為直接干預(yù)提供了重要的窗口期，甚至可能延緩或者阻斷其進(jìn)展為HFpEF。

目前認(rèn)為合并癥誘發(fā)的全身性炎性反應(yīng)是整個HFpEF事件鏈的起始因素，雖然調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的抗炎藥物在動物模型中顯示出令人鼓舞的效果[23]，但針對炎性反應(yīng)途徑的臨床研究仍十分有限。阿那白滯素(anakinra)是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的一種白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑，在包括28例HFpEF患者的隨機(jī)安慰劑對照試驗中，應(yīng)用阿那白滯素的HFpEF患者峰值耗氧量未能改善，但在運動時間和生活質(zhì)量方面有明顯改善[24]。也有學(xué)者認(rèn)為，他汀類藥物對治療HFpEF可能有益[24]。GISSI-HF試驗是一項旨在探究n-3多不飽和脂肪酸對于治療慢性心衰患者療效的大型隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗，結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀對射血分?jǐn)?shù)>40%的心衰患者未表現(xiàn)出顯著的臨床獲益[25]。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)均可降低HFrEF患者的心血管全因死亡率和心衰住院率，然而未能證明其使HFpEF患者其臨床獲益。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARIN)是心衰治療領(lǐng)域的新星，其代表藥物沙庫巴曲纈沙坦(sacubitril/valsartan)在對HFpEF治療的Ⅱ期試驗中顯示出了有益作用[26]。然而，令人失望的是PARAGON-HF試驗近期公布的研究結(jié)果顯示，在射血分?jǐn)?shù)≥45%的心衰患者中，沙庫巴曲纈沙坦未顯著降低心衰住院率和心血管全因死亡率[27]。

證據(jù)表明，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2(SGLT-2)抑制劑(如恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈等)能夠降低2型糖尿病患者的心衰住院風(fēng)險。納入7 020例2型糖尿病心血管事件高?；颊叩腅MPA-REG OUTCOME研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈在隨訪時間中位數(shù)3.1年內(nèi)顯著降低了心衰住院率[28]。該保護(hù)作用不能僅歸因于有效控制血糖，因為研究數(shù)據(jù)表明用藥對早期糖化血紅蛋白的影響不大。另一項包括約1萬多例糖尿病患者(其中2/3有動脈粥樣硬化病史)的多中心、雙盲、平行、隨機(jī)、安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈治療3.6年后患者心衰住院風(fēng)險顯著降低[29]，并推測SGLT-2抑制劑可通過滲透性利尿減少體液超載，降低心臟對氧的需求[30]。此外，DAPA-HF研究[31]顯示，達(dá)格列凈能顯著降低HFrEF患者的不良事件發(fā)生率，并且糖尿病和非糖尿病患者的獲益程度無差別，進(jìn)一步證明了SGLT2抑制劑可發(fā)揮獨立于降糖機(jī)制以外的心臟保護(hù)作用。目前SGLT2抑制劑在HFpEF人群中的大型臨床研究也正在進(jìn)行[32]，以評估在HFpEF合并CMD患者中早期應(yīng)用SGLT-2抑制劑能否能減少心衰的住院率和死亡率，結(jié)果值得期待。

5 小結(jié)

多重疾病繼發(fā)的CMD可能是HFpEF重要的致病機(jī)制之一。冠脈微循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能改變可能引起心肌結(jié)構(gòu)和功能改變，進(jìn)而導(dǎo)致心衰。因此，CMD作為HFpEF發(fā)病的早期疾病標(biāo)志及干預(yù)靶點似乎是合理的，HFpEF患者未來的管理策略不僅應(yīng)關(guān)注全身血壓及共病的控制，還應(yīng)關(guān)注CMD的全面評估和有效干預(yù)。