王致磊，鄭 雪，張守琳

（1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)春 130117；2.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病科，長(zhǎng)春 130021）

IgA腎病是以IgA或以IgA為主的免疫球蛋白及補(bǔ)體成分在腎小球系膜區(qū)沉積為主要特征的常見(jiàn)原發(fā)性腎小球腎炎[1]，發(fā)病后20年內(nèi)，約20%～40%發(fā)展為終末期腎病[2]。亞洲人最為常見(jiàn)，非洲土著人口和印度人發(fā)病率較低[3-4]。到目前為止，IgA腎病的發(fā)病機(jī)制仍不明確，但其被公認(rèn)為是與遺傳、環(huán)境等綜合因素有關(guān)的疾病。而最新研究[5]又提出相反的觀點(diǎn)，認(rèn)為IgA腎病的發(fā)生與生活環(huán)境無(wú)關(guān)，否定了二者間相關(guān)聯(lián)的關(guān)系。在治療上，有研究顯示，IgA腎病患者在接受腎移植手術(shù)治療后，其復(fù)發(fā)率可達(dá)24%～61%，而需要腎移植的患者在接受患有IgA腎病患者捐獻(xiàn)的腎臟移植后，腎臟中沉積的免疫復(fù)合物則會(huì)在幾周內(nèi)消失，這表明IgA腎病是機(jī)體系統(tǒng)性免疫功能失調(diào)所產(chǎn)生的結(jié)果，而非單一腎臟為致病因素[6]。IgA腎病的病理學(xué)改變以腎小球系膜區(qū)多聚IgA1沉積為主，同時(shí)可伴有系膜細(xì)胞增生及系膜基質(zhì)擴(kuò)張。本病起病隱匿，多數(shù)患者無(wú)明顯的臨床癥狀，而是在體檢中發(fā)現(xiàn)血尿伴或不伴蛋白尿，最后經(jīng)腎臟穿刺活檢確診。因此，本病的實(shí)際發(fā)病率要明顯高于已確診的發(fā)病率，而已經(jīng)確診的患者，約有25%～50%將會(huì)進(jìn)入到慢性腎功能衰竭期[7]。所以，IgA腎病在發(fā)病方面具有隱匿性，因其無(wú)明顯不適癥狀而不易被察覺(jué)，但其病變的最終嚴(yán)重程度卻讓人難以接受，如果能夠盡早明確其發(fā)病機(jī)制，進(jìn)行適當(dāng)醫(yī)學(xué)治療干預(yù)，或可有效的預(yù)防和控制病情，延緩或阻止腎臟受損，提高患者生活質(zhì)量，促進(jìn)社會(huì)和諧。自1970年以來(lái)，IgA腎病與黏膜免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系開(kāi)始逐漸受到重視[8]，黏膜免疫系統(tǒng)功能異常很可能是導(dǎo)致IgA腎病發(fā)病的重要途徑。本研究將對(duì)“黏膜—骨髓軸”軸假說(shuō)的相關(guān)理論研究進(jìn)行梳理，以期為后續(xù)IgA腎病防治提供理論依據(jù)。

1 黏膜—骨髓軸(mucosa-bone marrow axis)假說(shuō)的提出

已有文獻(xiàn)[9]研究報(bào)道，黏膜免疫在IgA腎病的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，其關(guān)鍵環(huán)節(jié)都集中在“黏膜—骨髓軸”?！梆つぁ撬栎S”假說(shuō)是由Van Den Wall Bake等人于20世紀(jì)70年代提出，他們認(rèn)為IgA腎病的發(fā)病機(jī)制與IgA在黏膜組織及骨髓中的異常免疫應(yīng)答有關(guān)。此后，全球范圍內(nèi)的腎病相關(guān)學(xué)者做了大量的實(shí)驗(yàn)研究，其中，部分實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)論，從不同角度對(duì)“黏膜—骨髓軸”假說(shuō)進(jìn)行了肯定和補(bǔ)充，豐富了其理論內(nèi)容，傾向于黏膜與骨髓之間存在異常的傳導(dǎo)通路。

IgA主要由粘膜相關(guān)淋巴樣組織產(chǎn)生，其中大部分是由胃腸淋巴樣組織所合成，少部分由呼吸道、唾液腺和生殖道粘膜組織合成。哺乳期產(chǎn)婦腺組織含有大量IgA產(chǎn)生細(xì)胞，這些細(xì)胞主要來(lái)自胃腸。還有少量的IgA來(lái)自骨髓。國(guó)外學(xué)者[10]猜測(cè)，IgA腎病可能的發(fā)病機(jī)制是黏膜來(lái)源的IgA在骨髓內(nèi)異常的大量生成，并將其釋放入血液循環(huán)系統(tǒng)，外周血中過(guò)量的IgA受到某種機(jī)制的作用，使其在腎小球系膜區(qū)沉積。支持以上假說(shuō)的主要原因是IgA腎病患者血液循環(huán)中O-糖基化的IgA1分子主要來(lái)源于黏膜，而IgA腎病患者循環(huán)T細(xì)胞歸巢受體卻來(lái)源于骨髓，所以，推測(cè)IgA腎病是由黏膜來(lái)源的IgA分子錯(cuò)位出現(xiàn)在骨髓中，進(jìn)入血液循環(huán)并沉積于系膜，導(dǎo)致腎小球損傷而發(fā)病。

2 “黏膜—骨髓軸”在IgA腎病發(fā)病機(jī)制的作用

2.1 黏膜組織

人體黏膜的表面積約為400 m2，為人體皮膚表面積的200倍，是病原微生物等抗原性異物入侵機(jī)體的主要門戶。人體內(nèi)的黏膜主要分布于口腔、胃、腸、尿道等器官里，是由上皮組織和結(jié)締組織構(gòu)成的膜狀結(jié)構(gòu)，也是人體免疫系統(tǒng)的第一道防線，研究[11]表明，超過(guò)95%的感染發(fā)生在黏膜或來(lái)自黏膜。免疫系統(tǒng)即黏膜相關(guān)淋巴組織（mucosal-associated lymphoid tisse，MALT），包括腸黏膜相關(guān)淋巴組織（gut-associated lymphoid tissue，GALT）、鼻咽相關(guān)淋巴組織（Nasopharynx-associated Lymphoid Tissue，NALT）[12]。

2.2 骨髓組織

骨髓是人體的造血器官，根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同而分為紅骨髓和黃骨髓。紅骨髓的主要功能為造血、防御、免疫和創(chuàng)傷修復(fù)；而黃骨髓主要是由脂肪組織構(gòu)成，造血功能微弱。骨髓中主要包含兩大類干細(xì)胞：造血干細(xì)胞（HSC）和間質(zhì)干細(xì)胞（MSC）。造血干細(xì)胞可以分化出所有外周血中成熟的血細(xì)胞類型，自20世紀(jì)80年代以來(lái)，造血干細(xì)胞移植已成為造血系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病和部分遺傳性疾病的重要治療手段[13-14]。有研究[15]證實(shí)，黏膜和血清IgA，在體外都有促炎或抗炎作用，可見(jiàn)，黏膜、骨髓都與人體免疫功能相關(guān)。

2.3 黏膜與骨髓

臨床中，因泌尿道感染而出現(xiàn)血尿、蛋白尿，是較為常見(jiàn)的正?，F(xiàn)象，但有許多研究證實(shí)，人體呼吸道黏膜、胃腸道黏膜感染時(shí)也會(huì)使血尿、蛋白尿的發(fā)生率增高。這種異?，F(xiàn)象更傾向于證明，當(dāng)黏膜發(fā)生感染時(shí)，通過(guò)某種途徑及一系列反應(yīng)，最終導(dǎo)致腎臟病變而引起血尿、蛋白尿的癥狀。所以，“黏膜—骨髓軸”假說(shuō)的出現(xiàn)，可以對(duì)這一異常現(xiàn)象進(jìn)行理論上的解釋。有研究報(bào)道[16]，有49.4%的IgA腎病繼發(fā)于感染，其中41.9%為呼吸道感染，扁桃體炎占80.1%。這樣的報(bào)道比較常見(jiàn)，許多臨床醫(yī)師也親身經(jīng)歷，這樣的一個(gè)“巧合”給人們對(duì)IgA腎病發(fā)病因素的研究帶來(lái)了無(wú)限遐想。國(guó)外相關(guān)研究[17]指出，黏膜感染與IgA腎病的發(fā)病息息相關(guān)，甚至病情惡化程度與感染程度成正相關(guān)。上呼吸道感染是引起IgA腎病最常見(jiàn)的原因之一，本文主要以呼吸道黏膜感染為主來(lái)闡述“黏膜—骨髓軸”在IgA腎病發(fā)病機(jī)制的作用。

3 IgA分子與IgA腎病

IgA腎病的發(fā)生始動(dòng)于IgA分子的異常及其在腎小球系膜區(qū)的沉積。IgA主要是由漿細(xì)胞分泌，而這些漿細(xì)胞主要分布在骨髓和各種黏膜組織。按免疫功能區(qū)分，IgA分為血清型和分泌型兩種類型。血清型IgA主要存在于血清中，約占血清總IgA的12%～20%，大多數(shù)為單聚體，約10%～15%為雙聚體，也發(fā)現(xiàn)少量多聚體，主要由腸系膜淋巴組織中的漿細(xì)胞產(chǎn)生，不顯示重要的免疫功能。分泌型IgA是由漿細(xì)胞在胞漿內(nèi)合成α鏈和J鏈,并在二者分泌出胞外的瞬間聯(lián)結(jié)成帶J鏈的IgA，然后與上皮細(xì)胞表面的SC結(jié)合而成,分泌到外分泌液中，成為黏膜免疫的主要抗體。IgA有兩個(gè)亞型：IgA1和IgA2，二者間最大的差異在鉸鏈區(qū)。IgA2缺少H-L鏈間二硫鍵區(qū)域，容易被解離分開(kāi)[18]。正常情況下，IgA1被糖基化而正常表達(dá)，但在IgA腎病發(fā)病過(guò)程中，這種糖基化卻出現(xiàn)了異常，且具有遺傳性[19]。有研究證明[20]，黏膜來(lái)源的IgA以IgA2亞型為主，多聚IgA1大多來(lái)源于骨髓，而不是IgA腎病患者血中、系膜區(qū)升高的IgA1，異常糖基化的IgA1（Gd-IgA1）在血液循環(huán)中被識(shí)別成新的抗原而誘發(fā)抗Gd-IgA1抗體發(fā)生免疫反應(yīng)，二者相結(jié)合形成免疫復(fù)合物，進(jìn)一步與骨髓中的特異性受體CD89結(jié)合形成IgA1-sCD89復(fù)合物，這個(gè)大分子免疫復(fù)合物對(duì)腎小球系膜細(xì)胞有著很強(qiáng)的親和性，最后多聚IgA1在腎小球系膜區(qū)的沉積形成IgA腎病。與此同時(shí)IgA1-sCD89免疫復(fù)合物與系膜內(nèi)轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2（TGase2）和轉(zhuǎn)移蛋白受體1（CD71）的相互作用加劇了IgA1在腎小球系膜內(nèi)的沉積，并激活補(bǔ)體旁路、凝聚素途徑而引起腎小球病變。還有學(xué)者提出，血尿和蛋白尿的發(fā)生與Gd-IgA1的表達(dá)呈正相關(guān)[21-22]。

4 黏膜—骨髓軸理論

綜合以上多種因素，形成了“黏膜-骨髓軸”的理論[23-24]，認(rèn)為血清中異常升高的可分泌IgA1的漿細(xì)胞，先是“錯(cuò)誤”表達(dá)了歸巢受體，然后又“錯(cuò)誤遷徙”（miss-traffic）到骨髓，在骨髓中分泌大量的IgA1進(jìn)入血液。證據(jù)如下：1）患者血液中，起到引導(dǎo)漿細(xì)胞向骨髓錯(cuò)誤“歸巢”的受體T細(xì)胞明顯增加，而T細(xì)胞進(jìn)入骨髓后，可激活B細(xì)胞分泌IgA2；2）患者骨髓中，能夠分泌IgA和IgA1的漿細(xì)胞增加，同時(shí)與血清IgA和IgA1水平呈正相關(guān)；3）因漿細(xì)胞內(nèi)1，3半乳糖轉(zhuǎn)移酶表達(dá)的降低，而使其分泌的IgA1鉸鏈區(qū)半乳糖缺失，隨著漿細(xì)胞的數(shù)量增多，其分泌的鉸鏈區(qū)半乳糖缺失的IgA1增多，這與血清半乳糖缺陷的多聚IgA1升高相一致。4）另一種推斷是當(dāng)遺傳敏感性個(gè)體受到抗原刺激時(shí)，粘膜IgA1免疫應(yīng)答劇烈，IgA1大量溢出(spill-over)導(dǎo)致血循環(huán)中半乳糖缺陷型多聚IgA1水平增高。

5 “黏膜—骨髓軸”與IgA腎病

5.1 黏膜感染（扁桃體感染）與IgA腎病相關(guān)性

扁桃體組織位于咽部，歸屬于黏膜淋巴組織。扁桃體是人體的重要免疫器官，是作為抵抗病毒、細(xì)菌和食物抗原進(jìn)入上呼吸道及消化道的第一道防線，扁桃體中含有濾泡生發(fā)中心，是產(chǎn)生B細(xì)胞的場(chǎng)所。B細(xì)胞產(chǎn)生的分泌型IgA二聚體具有親水特性，能防止細(xì)菌和（或）病毒吸收和侵入呼吸道黏膜。研究顯示，IgA腎病患者的外周血以及扁桃體中的Gd-IgA1明顯升高[25]，當(dāng)實(shí)施扁桃體切除術(shù)后，IgA腎病患者血尿癥狀明顯緩解，腎功能可維持相對(duì)穩(wěn)定，外周血及腎小球系膜區(qū)Gd-IgA1的表達(dá)也相應(yīng)的降低[26]，這就提示扁桃體可能在被炎癥刺激的情況下產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，并活化細(xì)胞因子，影響IgA1分子糖基化過(guò)程，而誘導(dǎo)生成Gd-IgA1。上呼吸道感染后繼發(fā)IgA腎病的患者中，扁桃體炎患者占比最高，它在黏膜（扁桃體等）免疫應(yīng)答異常中有重要作用。當(dāng)黏膜受到細(xì)菌、病毒等刺激，引起黏膜中Toll樣受體家族相關(guān)黏膜因子作用并異常分泌漿細(xì)胞。TLR9是Toll樣受體家族（Toll-like receptor，TLRs）中的一員，可識(shí)別特定的配體分子而啟動(dòng)粘膜固有免疫應(yīng)答。中南大學(xué)湘雅二院的一篇博士生畢業(yè)論文[27]研究就針對(duì)28例經(jīng)腎穿刺活檢確定為IgA腎病的患者（均有不同程度血尿、蛋白尿）進(jìn)行扁桃體切除治療，檢測(cè)其外周血記憶B細(xì)胞及扁桃體中TLR9的表達(dá)；對(duì)照組為27例非腎炎慢性扁桃體炎患者的扁桃體及10例正常人的外周血（2組均無(wú)血尿、蛋白尿），檢測(cè)指標(biāo)同前。結(jié)果表明，切除扁桃體后的IgA腎病患者外周血記憶B細(xì)胞中TLR9含量明顯低于切除前，同時(shí)與正常人外周血記憶B細(xì)胞中TLR9含量無(wú)明顯差異，表明扁桃體切除可以使外周血記憶B細(xì)胞中表達(dá)TLR9的陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)下調(diào)，并恢復(fù)到正常水平。IgA腎病患者扁桃體中TLR9陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)明顯高于非腎炎慢性扁桃體炎患者，存在明顯差異。說(shuō)明扁桃體感染很可能是促使大量TLR9生成并釋放入外周血，支持IgA腎病存在著異常的TLR9參與。有研究報(bào)道，TLR9很可能直接介導(dǎo)成熟B細(xì)胞活化，而形成自身免疫性疾病。還有研究表明，IgA1異常糖基化是IgA腎病發(fā)病機(jī)制的核心[28-29]，TOLL樣受體是先天免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵分子，參與了IgA腎病的發(fā)病機(jī)制[30-31]，在IgA1異常糖基化及其免疫復(fù)合物形成中可能起重要作用[32]。

5.2 記憶B細(xì)胞在IgA腎病中的作用

淋巴器官分為中樞淋巴器官（初級(jí)淋巴器官）和外周淋巴器官（次級(jí)淋巴器官）。而扁桃體就是外周淋巴器官其中之一。記憶B細(xì)胞來(lái)源于骨髓干細(xì)胞，其分化過(guò)程可分為前B細(xì)胞、不成熟B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞、活化B細(xì)胞和漿細(xì)胞五個(gè)階段。其中，前B細(xì)胞和不成熟B細(xì)胞在骨髓中完成分化過(guò)程且不依賴抗原刺激；此時(shí)形成的不成熟B細(xì)胞已經(jīng)具有能夠識(shí)別抗原的受體，在接受抗原刺激后轉(zhuǎn)化為成熟B細(xì)胞，并遷徙到外周淋巴器官，如淋巴結(jié)、扁桃體等。在沒(méi)有受到抗原刺激前，成熟B細(xì)胞是外周淋巴器官中最小的淋巴細(xì)胞，并聚焦在皮質(zhì)區(qū)形成初級(jí)淋巴濾泡。受到抗原刺激后，成熟的B淋巴細(xì)胞向兩個(gè)途徑開(kāi)始分化：一是轉(zhuǎn)化為活化B細(xì)胞并進(jìn)一步增殖、分化為漿母細(xì)胞，最終形成記憶B細(xì)胞的最后階段的漿細(xì)胞（即效應(yīng)B細(xì)胞），此時(shí)便具有了產(chǎn)生和分泌非特異性抗體的功能。二是分化成濾泡母細(xì)胞，再分化成中心母細(xì)胞，繼續(xù)分化成中心細(xì)胞，此時(shí)的初級(jí)濾泡變成次級(jí)濾泡，出現(xiàn)生發(fā)中心。中心細(xì)胞在抗原的刺激下發(fā)生初次應(yīng)答，將中心細(xì)胞分化為邊緣帶細(xì)胞，逐漸成熟而形成記憶B細(xì)胞，若再次接受相同抗原刺激，記憶B細(xì)胞被活化而離開(kāi)生發(fā)中心，在淋巴細(xì)胞歸巢及相關(guān)趨化因子及粘附分子的作用下重新回到骨髓（再次體液免疫應(yīng)答的主要部位），分化為漿母細(xì)胞，進(jìn)而分化成漿細(xì)胞，分泌特異性抗體引起比初次應(yīng)答更快速、更高效、更高親和力的再次應(yīng)答，這種免疫特性稱為免疫記憶。以上即是記憶B細(xì)胞的形成分化過(guò)程，其中外周淋巴器官參與了重要的分化環(huán)節(jié)，所以國(guó)內(nèi)外有研究稱將扁桃體切除作為治療IgA腎病的有效手段，因其切斷了記憶B細(xì)胞的分化過(guò)程，阻止了其在骨髓中的再次免疫應(yīng)答，減少IgA的釋放而達(dá)到治療效果。但同時(shí)也有文獻(xiàn)研究報(bào)道[33]，IgA腎病患者在切除扁桃體后的數(shù)年里能夠有效的控制病情，但仍有復(fù)發(fā)，說(shuō)明切除扁桃體并不能有效的根治療IgA腎病，究其原因，外周淋巴器官包括脾臟、淋巴結(jié)、扁桃體等，可能是在切除扁桃體后，記憶B細(xì)胞在除扁桃體外的其他外周淋巴器官內(nèi)完成分化過(guò)程而回到骨髓發(fā)生再次免疫應(yīng)答所致。由于記憶B細(xì)胞能參與IgA產(chǎn)生，而且黏膜（包括扁桃體）和骨髓之間是其遷徙的重要通路，所以記憶B細(xì)胞表達(dá)的變化對(duì)論證IgA腎病患者的發(fā)病機(jī)制假說(shuō)即“黏膜-骨髓軸學(xué)說(shuō)”，也起到間接的證實(shí)作用[34]。

5.3 骨髓與IgA腎病的關(guān)系

骨髓內(nèi)含有成熟的T細(xì)胞和產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞。骨髓是再次免疫應(yīng)答的主要場(chǎng)所，是產(chǎn)生抗體的主要部位，也是記憶B細(xì)胞再循環(huán)的重要通路和目的地。IgA腎病患者腎小球系膜區(qū)沉積的IgA幾乎都是IgA1,黏膜免疫系統(tǒng)缺陷可導(dǎo)致骨髓PIgA1的產(chǎn)生增多。有關(guān)報(bào)道也證明，IgA腎病患者沉積在腎小球系膜區(qū)的IgA為骨髓源性IgA。其依據(jù)是：ddy小鼠是一種具有自發(fā)性IgA腎病的動(dòng)物模型，國(guó)外一項(xiàng)使用移植技術(shù)治療IgA腎病的研究[35]中，將早期ddy小鼠的骨髓移植給未患IgA腎病的正常小鼠，結(jié)果導(dǎo)致正常小鼠出現(xiàn)IgA腎病的病理表現(xiàn)；反過(guò)來(lái)將未患IgA腎病正常小鼠的骨髓移植給早期ddy小鼠，對(duì)ddy小鼠進(jìn)行長(zhǎng)期觀察，發(fā)現(xiàn)其并未進(jìn)展為IgA腎病。這一研究結(jié)果說(shuō)明，在ddy小鼠的骨髓中含有可以導(dǎo)致IgA腎病發(fā)病的物質(zhì)存在[36]。

因此，可假設(shè)其傳導(dǎo)過(guò)程為：黏膜受到細(xì)菌或病毒的侵襲后產(chǎn)生炎癥感染，促使大量的TLR9生成，并以TLR9為主介導(dǎo)成熟B細(xì)胞活化后形成漿母細(xì)胞，進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)槟軌虍a(chǎn)生和分泌抗體的漿細(xì)胞，在抗原的刺激下分泌IgA。外周淋巴器官中，成熟的B淋巴細(xì)胞受到抗原刺激后，兩條分化路線中的第一條是變成漿細(xì)胞，會(huì)繼續(xù)存在外周淋巴器官中不斷分泌IgA；而第二條分化路線的B淋巴細(xì)胞則是回到骨髓進(jìn)行再次免疫應(yīng)答并大量釋放IgA。導(dǎo)致血液中含有大量的IgA（包括大量IgA1），這些IgA形成免疫復(fù)合物后在腎臟中與系膜區(qū)的特異性受體結(jié)合而沉積，形成IgA腎病。

6 討論

用“黏膜—骨髓軸”假說(shuō)來(lái)解釋IgA腎病的發(fā)病機(jī)制，已經(jīng)越來(lái)越被國(guó)內(nèi)外腎病內(nèi)科醫(yī)家所接受，但其詳細(xì)發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，仍有諸多存疑之處，如：呼吸系統(tǒng)黏膜感染在生活中較為常見(jiàn)，每個(gè)人都避免不了，但并非所有的人在黏膜感染后都會(huì)出現(xiàn)血尿伴或不伴蛋白尿，所以，一種可能是對(duì)于存在“黏膜—骨髓軸”異?；蛴蠭gA腎病傾向的患者來(lái)說(shuō)，有可能是因?yàn)檫z傳、環(huán)境等因素使其體內(nèi)免疫系統(tǒng)功能異常，形成變異的免疫通路，將黏膜免疫與骨髓聯(lián)系在一起，而黏膜感染只是一個(gè)始動(dòng)環(huán)節(jié)，仿佛是黏膜骨髓軸的開(kāi)關(guān)，一旦發(fā)生黏膜感染后啟動(dòng)異常免疫應(yīng)答，順勢(shì)傳導(dǎo)，喚醒疾病。另一種可能黏膜感染是一種單純的刺激，有一定機(jī)率的對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)整（或因其它因素而攜帶某種能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)異常的物質(zhì)），然后經(jīng)多次的黏膜感染后逐漸形成異常的黏膜骨髓軸通路，誘發(fā)疾病。再如：異常糖基化的IgA1究竟是IgA腎病的誘發(fā)因素還是病程中間產(chǎn)物？多聚IgA1能夠沉積于腎臟而非別處的原因？肝臟對(duì)IgA的清除作用有無(wú)異常？補(bǔ)體、粘附分子、趨化因子在發(fā)病過(guò)程中起到何種作用？針對(duì)這些問(wèn)題，已有學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)研究，也得出結(jié)論，但尚未能將整個(gè)“黏膜—骨髓軸”假說(shuō)環(huán)環(huán)相扣，做到無(wú)縫連接的闡明其機(jī)制，這也是今后研究的一個(gè)重點(diǎn)方向。本綜述通過(guò)引用他人實(shí)驗(yàn)研究說(shuō)明扁桃體感染后的IgA腎病患者的扁桃體與外周血中同時(shí)存在TLR9，切除扁桃體又恢復(fù)正常，說(shuō)明扁桃體感染是TLR9產(chǎn)生的原因并可釋放入血；骨髓有造血功能，通過(guò)血液，TLR9進(jìn)駐骨髓；而TLR9又可在扁桃體與骨髓中介導(dǎo)異常免疫應(yīng)答，使?jié){細(xì)胞分泌大量IgA,TLR9的激活促進(jìn)了異常糖基化IgA的合成[37]，并沉積于腎小球系膜區(qū)形成IgA腎病。整個(gè)IgA腎病致病過(guò)程復(fù)雜，尚需大量的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)、補(bǔ)充，只有準(zhǔn)確的把握好致病機(jī)制才能更好的服務(wù)于臨床，為廣大IgA腎病患者的康復(fù)帶來(lái)希望。