王泉明，周春松,2*

（1.浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院西南研究院，貴州 福泉550599；2.宜興國際環(huán)保城科技發(fā)展有限公司，江蘇 宜興214200）

手性胺是一類重要的有機(jī)化合物，可用于合成多種生物活性分子的拆分試劑，手性助劑和中間體。手性胺的制備一般分為生物酶催化和化學(xué)合成2種方法。傳統(tǒng)的化學(xué)合成主要是通過手性拆分或用手性助劑合成，然而這2種方法都需要大量的手性原料因而成本高昂。具有手性配體的手性過渡金屬配合物對烯胺和亞胺的催化對映選擇性加氫是制備手性胺及其衍生物的最有效和方便的方法之一[1]。手性伯胺可通過N-乙?；┌?、N-甲苯磺酰基/次膦基酰亞胺和N－H亞胺的對映選擇性加氫獲得；手性仲胺可通過N-乙酰基烯胺或N-烷基/芳基亞胺的對映選擇性氫化制備；手性叔胺可通過N,N-二烷基/芳胺的對映選擇性氫化制備。這些氫化反應(yīng)為廣泛的手性胺合成提供了直接且原子經(jīng)濟(jì)的途徑。

過去幾十年中，利用不對稱氫化反應(yīng)制備手性胺已取得重大進(jìn)展，但是烯胺和亞胺的高度對映選擇性催化氫化仍然是一項艱巨的任務(wù)。其原因為：1)富電子的烯胺和亞胺是對映選擇性氫化較差的底物，周轉(zhuǎn)數(shù)和周轉(zhuǎn)頻率通常不高；2)富電子的烯胺，尤其是N,N-二烷基/芳胺和亞胺對水分敏感；3)不對稱氫化得到的手性胺與過渡金屬有較強(qiáng)的配位能力從而導(dǎo)致催化劑中毒[2]；4)烯胺-亞胺的互變異構(gòu)影響底物與催化劑配位，降低對映選擇性；5)β-取代的N-乙酰基烯胺和亞胺，通常以Z/E-異構(gòu)體的混合物形式分離，使得催化劑難以以選擇性的方式轉(zhuǎn)化所有立體異構(gòu)體[3]。

本綜述旨在概述用于合成手性胺的貴金屬催化烯胺和亞胺對映選擇性氫化反應(yīng)的研究進(jìn)展。

1 貴金屬催化烯胺的不對稱氫化

1.1 銠催化烯胺的不對稱氫化

1972 年，KAGAN 和DANG 首 次 報道 了 金屬銠配合物催化N-乙?；Ｗo(hù)烯胺的不對稱氫化反應(yīng)，該反應(yīng)使用手性雙膦配體2,3-O-異丙叉-2,3-二羥基-1,4-雙(二苯基膦)丁烷（DIOP）作為手性源，產(chǎn)物的對映體過量（ee）不超過78%，產(chǎn)率70%～80%[4]。但這項研究開辟了新方法用于保護(hù)手性胺（Rh、PPh2、Ac 和EtOH 分別為銠、二苯基膦基、乙?；鸵掖迹?。反應(yīng)式為：

NOYORI 等在N-?；?1-亞烷基四氫異喹啉的氫化反應(yīng)中引入了帶有配體2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯(lián)萘（BINAP）的手性釕催化劑后，N-?；┌芳託涞膶τ尺x擇性水平顯著提高ee至99.5%，產(chǎn)率100%[5]：

丁奎嶺等開發(fā)了1 種策略，使用銠(I)/單齒亞磷酰胺催化劑對氨基保護(hù)的α-和β-氨基磷酸酯進(jìn)行不對稱氫化反應(yīng)，ee 為81%～99%。COD、Bn、iPr 分別為1,5-環(huán)辛二烯、芐基、異丙基，NHPG 指－NH2（氨基）上的1 個氫被保護(hù)基團(tuán)PG，如乙?；ˋc）和苯甲?；˙z）等取代。其中(S,S)-L1：R3=R1=Bn，R2=H；(S,S)-L2：R3=Bn，R1=iPr，R2=H）[6]：

張緒穆等通過使用Rh-TangPhos催化劑，實現(xiàn)β-酰氨基-β-硝基烯烴的高效，高對映選擇性不對稱加氫反應(yīng)，以高收率和良好的對映選擇性獲得了一系列β-酰氨基-β-硝基烷烴產(chǎn)物，ee為93%，收率＞99%[7]。反應(yīng)式為（TFE 為三氟代乙醇，R 為芳基、烷基）：

張緒穆等又開發(fā)了使用Rh-DuanPhos（Duan-Phos 為5,5'-雙(二苯基磷)-四氟-二-1,3-苯二氧雜環(huán)）配合物催化環(huán)狀二烯酰胺的高度區(qū)域選擇性和對映選擇性不對稱氫化反應(yīng)，ee為99%，轉(zhuǎn)化率＞99%[8]。該反應(yīng)為制備具有高對映選擇性的手性環(huán)狀烯丙基胺提供了簡便易行的方法。反應(yīng)式為（TFE為三氟代乙醇）：1.2 釕催化烯胺的不對稱氫化

2002 年，張緒穆等首次報道了使用釕和BINOL 衍生的亞磷酸酯配體作為催化劑，成功實現(xiàn)β-芳基-β-酰胺基-丙烯酸酯的高度對映選擇性氫化，ee 高達(dá)99%（Ar、p-Cymene 分別為芳基、對傘花烴）[9]：

且該類催化劑對β-芳基取代的β-酮酯的高度對映選擇性加氫同樣有效，從而為制備β-芳基取代的β-氨基酸和β-羥基酸提供了有效方法。

ALBERT 等發(fā)現(xiàn)通過使用Ru((R)-Xyl-P-Phos)(C6H6)Cl2（Xyl-P-Phos 為2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-二(二(3,5-二甲苯基)膦基)-3,3'-聯(lián)吡啶）催化劑，可以實現(xiàn)E 型β-烷基-β-酰胺基-丙烯酸酯的高度對映選擇性氫化，ee 最高可達(dá)99.7%，轉(zhuǎn)化率＞99.9%。而使用[Rh((R)-Xyl-P-Phos)(cod)]BF4催化劑，能實現(xiàn)Z 型β-烷基-β-酰胺基-丙烯酸酯中等至良好的對映選擇性氫化[10]。反應(yīng)式為（Ar=3,5-(CH3)2C6H3）：

1.3 銥催化烯胺的不對稱氫化

周其林等報道使用不同配體和銥結(jié)合的催化劑，催化環(huán)狀烯胺不對稱氫化反應(yīng)，ee最高為95%，收率＞99.9%（R1=Ar、nBu，R2=Me、Et、iPr，R=tBu、NMe2、OPh、Ph，其中nBu為正丁基，tBu為叔丁基，NMe2為N,N'-二甲基氨基，OPh為苯氧基，Ph為苯基）[11]：

該反應(yīng)用于合成異喹啉類生物堿脆皮A，可獲得高達(dá)97%的收率，90%的ee。

侯國華等報道了第1個高效的銥催化β-酰氨基-β-硝基烯烴的對映選擇性氫化。該反應(yīng)通過Ir-(R,R)-f-spiroPhos配合物催化獲得高收率的手性β-酰氨基-β-硝基烷烴，ee 高達(dá)99.9%，轉(zhuǎn)化率＞99.9%（R為芳基、烷基）[12]：

1.4 鈀催化烯胺的不對稱氫化

彭以元等成功開發(fā)了對映選擇性鈀催化的β-氟代烷基-β-氨基丙烯酸衍生物的加氫反應(yīng)，并以良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性獲得相應(yīng)的手性β-氟代烷基-β-氨基酸衍生物，ee 為72%～96%，收率97%[13]。反應(yīng)式為（BPE 為1,2-雙(磷雜環(huán)戊基)乙烷，HFIP 為六氟異丙醇；Rf=CF3、CF2H，R=酯、酰胺）：

該反應(yīng)可進(jìn)一步通過簡單還原相應(yīng)的氫化產(chǎn)物用于合成手性γ-氟代烷基-γ-氨基醇。

2 貴金屬催化亞胺的不對稱氫化

2.1 釕催化烯胺的不對稱氫化

劉國華等開發(fā)了通過釕催化的不對稱氫化反應(yīng)將強(qiáng)吸電子的α-三氟甲基亞胺轉(zhuǎn)化為α-三氟甲基胺。該方法以甲酸鈉為氫源，水-二甲基甲酰胺為助溶劑（PMP、DMF 分別為對甲氧基苯基、N,N'-二甲基甲酰胺）[14]：

這種對映選擇性轉(zhuǎn)化的好處是可以在溫和的反應(yīng)條件下，實現(xiàn)高收率和優(yōu)異的對映選擇性（ee為93%～99%）合成一系列手性α-三氟甲胺。

范青華等開發(fā)出手性陽離子釕二胺配合物用于催化菲啶的首次不對稱氫化反應(yīng)，其ee 高達(dá)92%，轉(zhuǎn)化率＞99%[15]。

該反應(yīng)所獲得的5,6-二氫菲啶可用作不對稱氫化的手性氫化物供體(圖13)。

2.2 銥催化烯胺的不對稱氫化

JOHANNES 等使用新的單齒配體L 和銥在2.5 MPa的H2條件下催化亞胺。當(dāng)L、Ir的摩爾比為2時，獲得高達(dá)76%的對映選擇性，添加吡啶可使ee升至83%（SPO為二級膦氧化物）[16]：

PAUL 等發(fā)現(xiàn)P,N-二茂鐵基銥配合物存在時，在溫和條件下進(jìn)行銥催化的各種N-(3,5 二甲基-4-甲氧基)苯基亞胺的對映選擇性氫化，能夠以高收率和高對映選擇性生成(R)-N-(3,5-二甲基-4-甲氧基)苯胺（ee 為98%，轉(zhuǎn)化率＞96%，BARF 為四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根負(fù)離子）[17]：

周永貴等發(fā)現(xiàn)使用銥作為金屬催化劑，可以使苯并二氮雜酮和苯并二氮雜七元環(huán)狀亞胺實現(xiàn)高度對映選擇性氫化反應(yīng)，ee高達(dá)96%，收率99%（X=CH2或C＝O）[18]：

該方法提供了直接合成存在于許多重要天然產(chǎn)物和臨床藥物中的一系列手性環(huán)狀胺的途徑。

周永貴等又相繼報道了使用銥作為金屬催化劑，實現(xiàn)吡咯并[1,2-a]吡嗪鎓鹽具有高度對映選擇性的氫化反應(yīng)，可直接獲得手性1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物，ee最高可達(dá)95%，收率97%（THF為四氫呋喃，Ar=C6H5、3,5-Me2-C6H3）[19]：

胡向平等報道了銥催化的非官能團(tuán)化2,3-二取代喹啉的高度對映選擇性的氫化反應(yīng)[20]：

氫化的成功歸因于結(jié)構(gòu)上具有微調(diào)的(Sa)-3,3'-二甲基H8萘基和(Rc)-1-苯基乙胺主鏈的手性膦-亞磷酰胺配體的使用。該氫化反應(yīng)顯示出廣泛的官能團(tuán)耐受性，可獲得高達(dá)96%的ee 的多種旋光性的2,3-二取代的四氫喹啉，并具有完美的順式非對映選擇性，收率99%。

2.3 鈀催化烯胺的不對稱氫化

周永貴等使用Pd(OCOCF3)2/(R)-Cl-MeO-BIPHEP（MeO、BIPHEP 分別為甲氧基、2,2'-雙(二苯基磷)聯(lián)苯）作為催化劑，開發(fā)了1 種簡單的氟化亞胺的對映體選擇性氫化反應(yīng)，ee 可達(dá)到94%，收率99%[21]：

PG：Ph，4-MeC6H4，PMP；R：芳基，烷基；Rf：CF2H，CF3，C2F5，C3F7，C6F13，CF2Et。該方法提供了制備手性氟化胺的有效途徑。

周永貴等還實現(xiàn)了一系列鏈狀和環(huán)狀α-亞氨基磷酸酯的高度對映選擇性鈀催化氫化反應(yīng)，可有效獲得ee高達(dá)99%的旋光性α-氨基磷酸酯，收率＞90%[22]：

X=O，或無。

張萬斌等在0.1 MPa 的氫氣壓力和室溫條件下，首次實現(xiàn)了有效的Pd(OAc)2催化的α-亞氨基酸酯的不對稱氫化，ee為99%，收率99%（QuinoxP*為2,3-雙(叔丁基甲基膦基)喹喔啉）[23]：

該反應(yīng)的優(yōu)勢在于使用了更為便宜和毒性低的Pd(OAc)2代替以往的Pd(TFA)2作為均相不對稱氫化的選擇性催化劑。同年，張萬斌等報道了通過使用二膦配體鈀配合物作為催化劑進(jìn)行硅烷基亞氨的不對稱氫化，獲得有價值的手性α-氨基硅烷，具有定量轉(zhuǎn)化和出色的對映選擇性，ee 高達(dá)99%，收率95%（Sulfonyl 和Silyl 分別為磺?；凸柰榛24]：

3 結(jié)語和展望

在過去的幾十年中，已經(jīng)開發(fā)了許多貴金屬手性催化劑用于烯胺和亞胺不對稱氫化反應(yīng)的貴金屬催化劑，為合成各種帶有或不帶保護(hù)基的手性胺提供了高效方法。對于N-乙?；┌返臍浠瑤в卸⑴潴w的手性銠配合物是有效的手性催化劑。在N-烷基/芳基亞胺的氫化中，手性銥催化劑表現(xiàn)出色。此外，手性鈀配合物主導(dǎo)了活化亞胺加氫的高效催化。未官能化的烯胺和N－H亞胺的高度不對稱氫化反應(yīng)是選擇性氫化領(lǐng)域研究的熱點。銥催化劑對N,N-二烷基、芳胺和（或）N－H亞胺的氫化非常有效，可用于制備相應(yīng)的手性叔胺和（或）未保護(hù)的具有優(yōu)異對映選擇性的伯胺。

盡管貴金屬手性催化劑應(yīng)用于烯胺和亞胺的不對稱催化氫化方面已取得了令人矚目的進(jìn)展，但該研究領(lǐng)域仍具有挑戰(zhàn)性?，F(xiàn)有的催化氫化體系仍然依賴釕、銠、銥和鈀等貴金屬，廉價金屬催化的不對稱氫化亟待研究；高效的手性配體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，簡單易于合成的有效配體亟待被設(shè)計開發(fā)；硫原子對催化劑的毒化作用使得含硫底物難以實現(xiàn)不對稱氫化；四取代烯胺由于底物空間位阻較大，氫化反應(yīng)活性較低；未官能化的烯胺和N－H亞胺的高度不對稱氫化反應(yīng)難度較大，但更具工業(yè)價值。這些問題和挑戰(zhàn)也是指導(dǎo)烯胺和亞胺不對稱催化氫化反應(yīng)發(fā)展的重要方向，期待在不久的將來，有更多新型高效的手性催化劑用于這種轉(zhuǎn)化。