蘇為華 鄭浪

【摘要】 目的：分析表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）陽性Ⅲ、Ⅳ期老年局部鼻咽癌患者應(yīng)用尼妥珠單抗配合同步放化療的效果及對血清正五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX3）、轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白1（metastasis associated protein 1，MTA1）水平的影響。方法：將2014年1月-2017年8月本院收治的80例EGFR陽性Ⅲ、Ⅳ期老年局部晚期鼻咽癌患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=40）和對照組（n=40）。對照組采用順鉑同步放化療，觀察組采用尼妥珠單抗配合同步放化療，比較兩組血清PTX3、MTA1水平、治療總有效率、不良反應(yīng)。結(jié)果：放療前，兩組血清PTX3、MTA1水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;放療3個月后，兩組血清PTX3、MTA1水平均低于放療前，且觀察組均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療總有效率為65.00%，顯著高于對照組的42.50%（P<0.05）。兩組0～2、3～4級血紅蛋白下降、惡心嘔吐、黏膜反應(yīng)、食欲下降發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：應(yīng)用尼妥珠單抗配合同步放化療具有降低EGFR陽性Ⅲ、Ⅳ期老年局部鼻咽癌患者血清PTX3、MTA1表達(dá)水平，治療效果較好及不良反應(yīng)未加重的優(yōu)勢，可在臨床上進(jìn)一步推廣。

【關(guān)鍵詞】 鼻咽癌 尼妥珠單抗 化學(xué)療法 放射療法

Curative Effect of Nimotuzumab Combined with Concurrent Chemoradiotherapy on Patients with EGFR Positive Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma at Stage Ⅲ and Ⅳ and Its Influence on PTX3 and MTA1/SU Weihua， ZHENG Lang. //Medical Innovation of China， 2021， 18（28）： 0-048

[Abstract] Objective： To analyze the curative effect of Nimotuzumab combined with concurrent chemoradiotherapy on patients with EGFR positive locally advanced nasopharyngeal carcinoma at stage Ⅲ and Ⅳ， and the influence on serum pentraxin 3 （PTX3） and metastasis associated protein 1 （MTA1） levels. Method： Eighty elderly patients with EGFR positive locally advanced nasopharyngeal carcinoma at stage Ⅲ and Ⅳ were selected between January 2014 and August 2017， and divided into observation group and control group using random number table method with 40 patients in each group. The control group was treated with Cisplatin concurrent chemoradiotherapy， while the observation group was treated with Nimotuzumab combined with concurrent chemoradiotherapy. Serum levels of PTX3 and MTA1， overall response rate and adverse reactions were compared between two groups. Result： Before radiotherapy， there were no statistically significant differences in serum PTX3 and MTA1 levels between two groups （P>0.05）. After 3 months of radiotherapy， the serum PTX3 and MTA1 levels in two groups were lower than those before radiotherapy， and the observation group were significantly lower than those in control group （P<0.05）. The overall response rate in the observation group was 65.00%， which was significantly higher than 42.50% in the control group （P<0.05）. There were no statistically significant differences in the incidences of grade 0-2 and grade 3-4 hemoglobin decline， nausea and vomiting， mucosal reactions， and loss of appetite between two groups （P>0.05）. Conclusion： Nimotuzumab combined with concurrent chemoradiotherapy can reduce the expression levels of PTX3 and MTA1 in patients with EGFR positive locally advanced nasopharyngeal carcinoma at stage Ⅲ and Ⅳ， with good therapeutic effect and without aggravation of adverse reactions.

[Key words] Nasopharyngeal carcinoma Nimotuzumab Chemotherapy Radiotherapy

First-author’s address： Wuyi Hospital of Traditional Chinese Medicine， Jiangmen 529000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.28.011

鼻咽癌作為頭頸部發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，該疾病的主要臨床癥狀表現(xiàn)為頭痛、聽力下降、復(fù)視、涕中帶血、鼻塞等[1]。發(fā)病比較隱匿，在發(fā)病初期大多數(shù)癥狀由于不具任何的特異性，因此許多患者在確診后病情已發(fā)展至中晚期[2]。鼻咽癌發(fā)病原因較多，臨床研究表明發(fā)病原因多為病毒感染、易感基因、地域因素、種族因素及家庭聚集因素所致[3]。目前針對鼻咽癌的治療，臨床上通常采用放化療，但因該手段不能完全控制病灶轉(zhuǎn)移和腫瘤的發(fā)展，僅對早期患者可取得一定效果，而對中晚期鼻咽癌患者效果不佳[4]。而老年鼻咽癌患者臟器功能衰退，免疫力較低，營養(yǎng)吸收功能較差，對強(qiáng)刺激性的放化療藥物耐受性一般不高，因此治療效果普遍較差[5]。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）屬于糖蛋白，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生理功能的重要作用，有研究表明鼻咽癌的轉(zhuǎn)移、增殖與EGFR關(guān)系密切[6]。而尼妥珠單抗是一種治療惡性腫瘤的單抗類藥物，是我國最早批準(zhǔn)的單克隆抗體藥物，適用于EGFR表達(dá)陽性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌患者，具有安全性高、患者耐受性強(qiáng)、過敏反應(yīng)較低等優(yōu)勢，已被廣泛應(yīng)用于臨床治療中[7]。因此，本研究以EGFR陽性Ⅲ、Ⅳ期老年局部晚期鼻咽癌患者為研究對象，探討應(yīng)用尼妥珠單抗配合同步放化療對患者血清正五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX3）、轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白1（metastasis associated protein 1，MTA1）水平及臨床治療效果的影響，為治療老年局部晚期鼻咽癌提供一定的理論依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2014年1月-2017年8月本院收治的80例EGFR陽性Ⅲ、Ⅳ期老年局部晚期鼻咽癌患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=40）和對照組（n=40）。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)檢查確診為晚期鼻咽癌，分期為EGFR陽性Ⅲ、Ⅳ期;臨床資料完整，生存期在半年以上;可耐受放化療;治療依從性良好，無精神類相關(guān)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能異常;其他類腫瘤病史;出血、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組治療前均給予地塞米松防過敏、防止吐處理，均采用DP化療方案即廣譜抗癌藥物順鉑聯(lián)合多西他賽方案，第一天注射多西他賽（生產(chǎn)廠家：廣東星昊藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20198003，規(guī)格：80 mg/瓶）80 mg/m2，第1～3天靜脈注射奈達(dá)鉑（生產(chǎn)廠家：吉林恒金藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051482，規(guī)格：100 mg/瓶）40 mg/m2，持續(xù)2個化療周期?；熤芷诮Y(jié)束2周后，觀察組靜脈注射尼妥珠單抗（生產(chǎn)廠家：上海三生國健藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20200012，規(guī)格：50 mg/瓶）200 mg，1次/周，持續(xù)注射7周;化療周期結(jié)束3周后，兩組靜脈滴注奈達(dá)鉑40 mg/m2，1次/周，持續(xù)滴注7周。然后，兩組進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療，放療儀器采用西門子直線加速器6 MV光子線。具體放療方法為：患者行平臥位，頭部及頸部由熱塑面膜固定，層間距為3 mm，CT掃描自患者頭頂部至鎖骨下，而后CT圖像經(jīng)由網(wǎng)絡(luò)傳送至計劃系統(tǒng)中，計劃系統(tǒng)再將圖像進(jìn)行重建。其中，腫瘤區(qū)指一般影像學(xué)及臨床體格檢查中常見的病灶部位，如頸部及咽部陽性淋巴結(jié)、鼻咽部原發(fā)腫瘤等。鼻咽部歸為原發(fā)灶，頸部歸為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。臨床靶區(qū)包含原發(fā)病灶及其附近病灶區(qū)域（周圍5～10 mm處）。具體劃分情況可根據(jù)患者實際情況進(jìn)行調(diào)整，但需包含陽性淋巴結(jié)、Va區(qū)淋巴結(jié)、雙側(cè)Ⅱ、Ⅲ區(qū)、顱底、斜坡、翼顎窩、上頜竇、后四分之一至三分之一鼻腔、蝶竇、咽部旁間隙、咽后淋巴結(jié)及整個鼻煙腔部位。而對于低危預(yù)防區(qū)域，若患者存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，需包含Vb區(qū)及雙側(cè)Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)，無此現(xiàn)象轉(zhuǎn)折則無須勾畫照射部位。臨床靶區(qū)周圍3～5 mm為計劃靶區(qū)，注意需與患者皮膚間隔3 mm，同時根據(jù)實際情況在靠近患者腦干、脊髓等部位需適當(dāng)縮小周圍距離。各個區(qū)域照射劑量如下：原發(fā)病灶68～70 Gy/30～32 F;轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)病灶64～68 Gy/30～32 F;臨床靶區(qū)：60～62 Gy/30～32 F;低預(yù)防區(qū)域：50～54 Gy/30～32 F。每天照射1次，每周照射5次，共照射30～32次。對需特殊注意照射劑量的靶區(qū)應(yīng)進(jìn)行勾畫并限制劑量，照射前勾畫出氣管及食管、喉、內(nèi)耳區(qū)、雙側(cè)顳頜關(guān)節(jié)鏡、脊髓、腮腺、視交叉、視神經(jīng)、眼球、眼晶體、雙側(cè)顳葉、垂體及腦干等，嚴(yán)格控制各部位照射劑量。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組放療前及放療3個月后血清PTX3、MTA1水平，采用酶聯(lián)免疫法檢測PTX3與MTA1水平。（2）比較兩組療效，放療后3個月，復(fù)查兩組頸部、鼻咽部MRI等，采用歐洲癌癥治療研究組織標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，進(jìn)展（PD）：產(chǎn)生新病灶，治療前后無明顯效果;穩(wěn)定（SD）：病情趨于緩解，病灶縮小少于二分之一;部分緩解（PR）：病灶縮小大于二分之一;完全緩解（CR）：病灶完全消失[8]?？傆行?CR+PR。（3）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括血紅蛋白下降、惡心嘔吐、黏膜反應(yīng)、食欲下降，分為0～4級，級別越高不良反應(yīng)表現(xiàn)越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男22例，女18例;年齡62～80歲，平均（75.31±2.36）歲;病程1～5年，平均（3.51±0.58）年;高分化鱗癌5例，低分化鱗癌35例。對照組男21例，女19例;年齡60～80歲，平均（75.28±2.34）歲;病程2～5年，平均（3.54±0.55）年;高分化鱗癌4例，低分化鱗癌36例。兩組性別、年齡、病程及分化程度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組放療前及放療3個月后血清PTX3、MTA1水平比較 放療前，兩組血清PTX3、MTA1水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;放療3個月后，兩組血清PTX3、MTA1水平均低于放療前，且觀察組均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療效果比較 放療后3個月，觀察組治療總有效率為65.00%，顯著高于對照組的42.50%（字2=4.073，P=0.044），見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組0～2、3～4級血紅蛋白下降、惡心嘔吐、黏膜反應(yīng)、食欲下降發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

鼻咽癌是我國較為常見的惡性腫瘤，臨床治療手段主要為放射治療[9]。已確診的鼻咽癌患者中多為中晚期，五年生存率較低，僅為40%，放療失敗的主要原因為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部再復(fù)發(fā)[10]。目前針對老年局部晚期鼻咽癌患者采用同步放化療手段已達(dá)成廣泛共識，同步放化療是指給予患者放射治療期間也同步給予化療治療手段，主要作用是通過化療藥物直接殺死腫瘤細(xì)胞，破壞腫瘤細(xì)胞周期，使其長期處于放療敏感期，也可抑制腫瘤細(xì)胞的損傷修復(fù)作用等[11]。同步放化療同其他放化治療相比，具有不促進(jìn)腫瘤加速增殖，不破壞腫瘤供血，無延遲放射治療現(xiàn)象的優(yōu)勢，且與放射治療協(xié)同作用[12]。許多臨床研究也證明同步放化療可更好地控制病灶發(fā)展，有效降低病灶轉(zhuǎn)移率，提高患者生存率[13]。但放化療同時也具有一定的缺點，如引發(fā)患者黏膜炎、骨抑制、皮膚也極易受到損傷等，有些患者對放化療的耐受程度較低，會嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[14]。

本研究采用尼妥珠單抗配合同步放化療手段治療EGFR陽性Ⅲ、Ⅳ期的老年局部晚期鼻咽癌患者，結(jié)果表明，放療3個月后，兩組血清PTX3、MTA1水平均低于放療前，且觀察組均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。PTX3主要由炎癥組織中的細(xì)胞合成，屬于急性反應(yīng)期蛋白，生成血管、腫瘤細(xì)胞的再生與增殖都同PTX3有一定的關(guān)系[15]。MTA1是一種核蛋白，在食管癌[16]、乳腺癌[17]細(xì)胞中表達(dá)較高，對腫瘤的轉(zhuǎn)移及發(fā)展發(fā)揮重要的作用。有研究表明在正常組織中PTX3、MTA1表達(dá)較低，提示采用尼妥珠單抗配合同步放化療可降低患者血清PTX3、MTA1水平，推測可能是血清PTX3、MTA1水平的降低破壞了腫瘤細(xì)胞間的連接穩(wěn)定性，從而抑制了腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展[18-19]。本研究結(jié)果顯示，放療后3個月，觀察組治療總有效率為65.00%，顯著高于對照組的42.50%（字2=4.073，P=0.044）。分析可能是因尼妥珠單抗是一種安全性較高、特異性較強(qiáng)的人源化單抗，同EGFR親和度較高，可有效阻斷EGFR調(diào)控的信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，進(jìn)一步抑制血管生成，從而擾亂癌細(xì)胞周期和促進(jìn)其凋亡，最終達(dá)到降低癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和浸潤的目的，同時在放化療過程中還可增加其敏感性[20]。本研究結(jié)果顯示，兩組0～2、3～4級血紅蛋白下降、惡心嘔吐、黏膜反應(yīng)、食欲下降發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。提示采用尼妥珠單抗配合同步放化療手段進(jìn)行治療不會增加其他不良反應(yīng)，安全性較高，同徐瑩等[21]研究結(jié)果一致。

綜上所述，采用尼妥珠單抗配合同步放化療可降低EGFR陽性Ⅲ、Ⅳ期老年鼻咽癌患者血清PTX3、MTA1表達(dá)水平，臨床治療效果較好且患者的不良反應(yīng)未加重，可在臨床上進(jìn)一步推廣。

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（收稿日期：2020-12-16） （本文編輯：程旭然）