胡俊華 王增冕 胡艷秋

【摘要】 目的：探討丁苯酞聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的效果及對(duì)血清氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）水平的影響。方法：選取2019年1月-

2020年1月佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的急性腦梗死患者75例，按照治療方式分為對(duì)照組（n=37）與觀察組（n=38）。兩組均給予神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予氯吡格雷治療，觀察組給予丁苯酞+氯吡格雷治療。比較兩組臨床療效，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS），日常生活能力（Barthel指數(shù)），血清ox-LDL、hs-CRP、Hcy水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組總有效率為97.37%高于對(duì)照組的78.38%（P<0.05）。治療前，兩組NIHSS、Barthel指數(shù)評(píng)分，ox-LDL、hs-CRP、Hcy水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組Barthel指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組，NIHSS評(píng)分及血清ox-LDL、hs-CRP、Hcy水平均低于對(duì)照組（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：丁苯酞聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死效果顯著，可改善患者神經(jīng)功能，提高日常生活能力，其機(jī)制可能與降低血清ox-LDL、hs-CRP、Hcy水平有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 丁苯酞 氯吡格雷 急性腦梗死 ox-LDL hs-CRP Hcy

Effect of Butylphthalide Combined with Clopidogrel in the Treatment of Acute Cerebral Infarction and Its Effect on Serum ox-LDL， hs-CRP and Hcy Levels/HU Junhua， WANG Zengmian， HU Yanqiu. //Medical Innovation of China， 2021， 18（32）： 0-042

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Butylphthalide combined with Clopidogrel in the treatment of acute cerebral infarction and its effect on serum oxidized low-density lipoprotein （ox-LDL）， high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， homocysteine （Hcy） level of influence. Method： A total of 75 patients with acute cerebral infarction admitted to our hospital from January 2019 to January 2020 were selected， they were divided into the control group （n=37） and the observation group （n=38） according to the treatment method. Both groups were given conventional neurology treatment， on this basis， the control group was given Clopidogrel treatment， and the observation group was given Butylphthalide + Clopidogrel treatment. Efficacy， the national institutes of health neurological impairment score （NIHSS）， ability of daily living （Barthel indexs）， serum ox-LDL， hs-CRP， Hcy levels and adverse reactions were compared. Result： The total effective rate of the observation group was 97.37%， higher than 78.38% of the control group （P<0.05）. Before treatment， there were no significant difference in NIHSS， Barthel indexe scores and ox-LDL， hs-CRP and Hcy levels between the two groups （P>0.05）; after treatment， the Barthel indexe score of the observation group was higher than that of the control group， and the NIHSS score， serum ox-LDL， hs-CRP and Hcy levels were lower than those of the control group （P<0.05）. There was no significant difference in adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Butylphthalide combined with Clopidogrel in the incidence of treatment of acute cerebral infarction can improve the curative effect， improve the patient’s nerve function， and improve the ability of daily living， the mechanism may be related to the reduction of serum ox-LDL， hs-CRP， and Hcy levels.

[Key words] Butylphthalide Clopidogrel Acute cerebral infarction ox-LDL hs-CRP Hcy

First-author’s address： Jiamusi Center for Disease Control and Prevention， Jiamusi 154007， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.32.010

據(jù)報(bào)道，腦梗死占全部腦卒中的60%～80%，該病致殘率、致死率較高，嚴(yán)重危害中老年人群的健康與生命[1]。目前，急性腦梗死主要給予抗血小板、糾正水電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療，但效果有限[2]。氯吡格雷具有抗血小板聚集、抗血栓形成的作用[3]。丁苯酞是人工合成的消旋體，有改善線粒體內(nèi)活性、加強(qiáng)缺血區(qū)域代謝能力等作用[4]。研究發(fā)現(xiàn)，血清氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）的表達(dá)水平與急性腦梗死密切相關(guān)，其表達(dá)水平越高則患者的病情越嚴(yán)重[5-6]。本研究觀察了丁苯酞聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的效果及對(duì)血清ox-LDL、hs-CRP、Hcy水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月-2020年1月佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的急性腦梗死患者75例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床癥狀體征、彩色多普勒超聲、顱腦MRI、頸部磁共振血管造影確診，且診斷符合文獻(xiàn)[7]標(biāo)準(zhǔn);（2）發(fā)病24 h內(nèi);（3）入院前未接受其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并顱內(nèi)腫瘤、腦出血、梗死出血、再發(fā)梗死患者;（2）合并急慢性感染;（3）肝、肺等臟器功能不全;（4）過敏體質(zhì);（5）顱內(nèi)血管異常;（6）病前存在肢體功能障礙、認(rèn)知障礙影響療效評(píng)估者。按照治療方式將患者分為對(duì)照組（n=37）與觀察組（n=38）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署同意書。

1.2 方法 兩組均給予常規(guī)治療，包括降血壓、調(diào)脂、控制血糖、糾正水電解質(zhì)紊亂、神經(jīng)保護(hù)等。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予氯吡格雷[生產(chǎn)廠家：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20056410，規(guī)格：75 mg]口服治療：第1天給予300 mg，第2天開始改為75 mg/次，1次/d。觀察組給予丁苯酞+氯吡格雷治療，丁苯酞氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格：100 mL∶丁苯酞25 mg∶氯化鈉0.9 g）靜脈滴注，100 mL/次，2次/d;氯吡格雷用藥方法同對(duì)照組。兩組均治療2周后觀察療效。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組臨床療效。按照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）減分率判定，治愈：NIHSS減分率≥90%，病殘0級(jí);顯效：NIHSS減分率46%～89%，病殘1～3級(jí);有效：NIHSS減分率18%～45%;無(wú)效：NIHSS減分率<18%或增加<18%;惡化：NIHSS評(píng)分增加>18%[8]?？傆行?治愈+顯效+有效。（2）比較兩組治療前后神經(jīng)功能及日常生活能力。神經(jīng)功能采用NIHSS評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)，得分范圍0～42分，得分越低表示神經(jīng)功能恢復(fù)越好[8]。日常生活能力采用Barthel指數(shù)進(jìn)行評(píng)估，分值范圍0～100分，分值越高表示生活能力越好[9]。（3）比較兩組血清ox-LDL、hs-CRP、Hcy水平。治療前后采集外周靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)ox-LDL、Hcy水平，采用免疫散射比濁法檢測(cè)hs-CRP水平。（4）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，行字2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組中男19例，女18例;年齡50～71歲，平均（56.59±6.07）歲;發(fā)病時(shí)間5～23 h，平均（13.76±2.13）h;合并癥：高血壓19例，高血脂16例，糖尿病2例。觀察組中男21例，女17例;年齡52～73歲，平均（57.20±6.35）歲;發(fā)病時(shí)間4～22 h，平均（13.17±2.08）h;合并癥：高血壓18例，高血脂18例，糖尿病2例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率97.37%，高于對(duì)照組的78.38%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.730，P=0.011），見表1。

2.3 兩組神經(jīng)功能及日常生活能力比較 治療前，兩組NIHSS及Barthel指數(shù)評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組NIHSS評(píng)分均下降，Barthel指數(shù)評(píng)分均升高，且觀察組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，Barthel指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組血清ox-LDL、hs-CRP、Hcy水平比

較 治療前，兩組ox-LDL、hs-CRP、Hcy水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組血清ox-LDL、hs-CRP、Hcy水平均下降，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.153，P=0.414），見表4。

3 討論

急性腦梗死的發(fā)生與腦血管狹窄、堵塞有關(guān)，發(fā)病后隨著梗死區(qū)域腦組織缺血缺氧逐漸加重，神經(jīng)功能障礙呈進(jìn)行性加重，具有致死率、致殘率雙高的特點(diǎn)，發(fā)病后3個(gè)月時(shí)致死率、致殘率高達(dá)34.50%～37.10%[10]。急性腦梗死發(fā)病早期及時(shí)改善缺血區(qū)域血液灌注，能夠顯著提高預(yù)后效果[11]。

氯吡格雷是一種新型抗血小板藥物，能夠抑制纖維蛋白原與其受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集，防止微血栓形成，氯吡格雷在抑制血小板的過程中可對(duì)神經(jīng)細(xì)胞功能起到間接保護(hù)的作用[12]。丁苯酞為新型腦保護(hù)藥物，可保持線粒體的完整性而改善缺血區(qū)域代謝能力，并可促進(jìn)新生血管形成而改善梗死區(qū)域供血供氧，促進(jìn)局部新陳代謝，減少炎癥因子對(duì)腦組織的損害，增加梗死區(qū)域腦組織的抗缺氧能力[13-14]。本研究治療后觀察組的療效、NIHSS、Barthel指數(shù)評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），與既往文獻(xiàn)[15]報(bào)道類似。分析原因：氯吡格雷在發(fā)揮抗血小板的作用時(shí)起到間接保護(hù)神經(jīng)功能的作用，丁苯酞發(fā)揮腦保護(hù)作用，兩者協(xié)同增效，可進(jìn)一步改善患者的神經(jīng)功能，提高日常生活能力和臨床療效。

ox-LDL是由低密度脂蛋白（LDL）氧化后形成，其可使單核細(xì)胞黏附血管內(nèi)皮細(xì)胞后形成泡沫細(xì)胞，并可促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡，造成動(dòng)脈壁增厚，血管硬化、狹窄，最終引起腦梗死的發(fā)生發(fā)展[16]。hs-CRP是一種微量蛋白質(zhì)分子，主要由肝臟組織合成分泌，其可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，刺激大量炎癥介質(zhì)因子釋放及有害氧自由分子產(chǎn)生，損傷血管內(nèi)皮，引起血管組織痙攣[17-18]。Hcy是蛋氨酸代謝形成的中間產(chǎn)物，高Hcy水平可減少一氧化氮的產(chǎn)生并抑制其活性，使大量有害氧自由基分子蓄積，對(duì)血管造成損傷。Hcy可通過增加氧自由基的形成，增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加凝血因子的活性，促進(jìn)血小板黏附和聚集[19]。陳昱璨等[20]研究顯示，ox-LDL、hs-CRP、Hcy在腔隙性腦梗死患者血清中呈高表達(dá)，且與顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化程度的加重有關(guān)，其參與了腦梗死的發(fā)生發(fā)展過程。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組血清ox-LDL、hs-CRP、Hcy水平均下降，且觀察組均低于對(duì)照組。分析原因：丁苯酞發(fā)揮解除微血管痙攣、保護(hù)神經(jīng)作用等，能夠改善梗死區(qū)域供血供氧;氯吡格雷通過抗血小板作用緩解病情，恢復(fù)梗死區(qū)部分血流;兩者協(xié)同發(fā)揮作用，能夠進(jìn)一步緩解梗死區(qū)域的缺血、缺氧狀態(tài)，從而減輕缺氧缺血引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減少ox-LDL、hs-CRP、Hcy等物質(zhì)的釋放，減輕ox-LDL、hs-CRP、Hcy對(duì)血管及組織的損傷，緩解病情進(jìn)展，而其可能是丁苯酞聯(lián)合氯吡格雷在急性腦梗死中的起效機(jī)制之一。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況差異不明顯，提示丁苯酞聯(lián)合氯吡格雷治療不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死能夠提高療效，改善患者神經(jīng)功能，提高日常生活能力，其機(jī)制可能與降低血清ox-LDL、hs-CRP、Hcy水平有關(guān)。

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（收稿日期：2021-03-25） （本文編輯：張爽）