李斌　劉曼　宋曉文　莊偉　董曉夢　陳金波

【摘要】 重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種自身抗體介導(dǎo)累及神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）突觸后膜的自身免疫性疾病，具有骨骼肌易疲勞性、癥狀波動性等特點，抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）抗體陽性重癥肌無力（MMG）患者占MG的5%～10%。與抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性的MG相比，具有發(fā)病時間早、病情重、療效不佳、病情易進展等特點，其中急性發(fā)作和延髓肌受累是最常見、最重要的臨床特點。目前，國內(nèi)外對關(guān)于MuSK抗體相關(guān)發(fā)病機制研究缺乏，其發(fā)參與的信號通路亦不明確。本文就MuSK抗體介導(dǎo)的MG發(fā)生發(fā)展過程進行綜述，以期對未來該病的診治及預(yù)防提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 重癥肌無力 肌肉特異性受體酪氨酸激酶抗體 抗乙酰膽堿受體 發(fā)病機制 神經(jīng)-肌肉接頭

Research Progress of Myasthenia Gravis with Antibodies to MuSK/LI Bin， LIU Man， SONG Xiaowen， ZHUANG Wei， DONG Xiaomeng， CHEN Jinbo. //Medical Innovation of China， 2021， 18（15）： -180

[Abstract] Myasthenia gravis （MG） is an autoimmune disease with autoantibody mediated involvement of the postsynaptic membrane of the neuromuscular junction （NMJ）， which is characterized by skeletal muscle fatigue and symptom fluctuation， etc. The patients with myasthenia gravis （MMG） positive anti-muscle-specific receptor tyrosine kinase （MuSK） antibody account for 5%-10% of MG. Compared with the anti-acetylcholine receptor （AChR） antibody positive MG， it has the characteristics of early onset， severe disease， poor efficacy and easy progression， among which acute attack and medulla oblongata muscle involvement are the most common and important clinical characteristics. At present， there is a lack of research on the pathogenesis related to MuSK antibody at home and abroad， and the signaling pathway involved in MuSK antibody is not clear. In this paper， the occurrence and development of MuSK-mediated MG were reviewed in order to provide theoretical basis for the diagnosis， treatment and prevention of the disease in the future.

[Key words] Myasthenia gravis Muscle-specific tyrosine kinase Against acetylcholine receptor Pathogenesis Neuromuscular junctio

First-author’s address： Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.15.043

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種影響神經(jīng)-肌肉接頭（neuromuscular junctio，NMJ）的自身免疫性疾病，以骨骼肌無力、晨輕暮重、癥狀波動為主要臨床特征，約85%的MG由乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）抗體介導(dǎo)自身免疫發(fā)生的過程[1]。近年來發(fā)現(xiàn)抗肌肉特異性酪氨酸激酶抗體（muscle specific kinase antibody，MuSK-Ab）參與MG發(fā)生發(fā)展過程，其中MuSK-Ab

陽性的重癥肌無力（MuSK-myasthenia gravis，MMG）患者占全部MG的5%～8%[2]，其為神經(jīng)肌肉源性蛋白受體的組成部分，參與AChR聚集和維持NMJ功能完整，在信號傳導(dǎo)過程起著重要作用，其抗體滴度與病情嚴重程度密切相關(guān)[1-2]。MMG通常以眼肌、延髓肌麻痹為主要臨床特征，無明顯胸腺改變，肌無力癥狀波動不典型、乙酰膽堿酯酶抑制劑療效不佳和電生理測試陰性等臨床表現(xiàn)，該病急性發(fā)作及短時間內(nèi)迅速惡化發(fā)生肌無力危象，嚴重時發(fā)生可全身肌肉無力直至肌肉萎縮[2]。目前，國內(nèi)外關(guān)于MuSK發(fā)病機制、治療等方面研究甚少，且該病極易發(fā)生肌無力危象危害生命。本文就MuSK分子結(jié)構(gòu)、發(fā)病機制、流行病學(xué)、診斷治療方面進行綜述。

1 MuSK分子結(jié)構(gòu)和發(fā)病機制

MuSK屬于受體酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinase，RPTKs）的一類，既是受體又是酶，同配體結(jié)合將靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，其由三個部分組成：配體結(jié)合位點的細胞外結(jié)構(gòu)域、單次跨膜疏水α螺旋區(qū)、酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）活性的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域[3]。MuSK位于NMJ突出后膜是agrin蛋白受體一部分，也屬于跨膜蛋白一種類型，促進NMJ上AChR蛋白的聚集和信號傳遞[2-4]。當運動神經(jīng)元釋放agrin激活等信號分子與MuSK細胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合在膜上形成二聚體，激活蛋白激酶功能使尾部的酪氨酸殘基磷酸化，即形成信號復(fù)合物，磷酸化的酪氨酸成為細胞內(nèi)信號蛋白結(jié)合位點，通過不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，擴大信息，激活骨骼肌細胞內(nèi)一系列的生化反應(yīng)，即發(fā)生信號傳遞過程[3，5]。部分研究顯示，即使AChR和突觸蛋白表達正常，如若動物模型缺乏agrin或MuSK都會發(fā)生NMJ發(fā)育異常產(chǎn)生嚴重的肌無力，提示MuSK在NMJ發(fā)育成熟和信號傳遞過程中發(fā)揮著重要作用[1，3-4]。有學(xué)者認為，各種原因?qū)е峦挥|前膜被破壞，降低突觸后膜上MuSK的信號分子產(chǎn)生或信號通路部分中斷，MuSK的信號傳導(dǎo)通道發(fā)生障礙，進而阻斷運動神經(jīng)元與骨骼肌接頭正常信號傳導(dǎo)過程，進而發(fā)生MG[2，6]。MuSK-Ab具有IgG4為主的免疫特性，當IgG4亞單位與MuSK IgI-2結(jié)構(gòu)域結(jié)合后發(fā)揮免疫性作用，其滴度與MG疾病嚴重程度相關(guān)[5]。研究顯示：MuSK-Ab直接抑制蛋白功能干擾MuSK-LRP4復(fù)合體形成，破壞MuSK-CoIQ相互作用，進而影響AChR聚集等作用，但在人體具體機制尚不明確[2-3]。有研究者證實，運動神經(jīng)元和骨骼肌纖維之間高度特化突觸的形成和維持主要是通過agrin-LRP4-MuSK-DOK7信號通路，其中MuSK起著至關(guān)重要作用，受體中酪氨酸磷酸化在調(diào)控突觸結(jié)構(gòu)功能機制尚不明確[7]。少數(shù)研究表明，MMG與淋巴細胞反應(yīng)過程相關(guān)，該類疾病患者中具有炎癥表型的CD4+T細胞發(fā)生頻率增加，B細胞產(chǎn)生白介素-10速率降低，限制人白細胞抗原（HLA）DQ5等位基因在抗原提呈中的作用[3，8-9]。在MMG患者中胸腺正常或少量胸腺濾泡增生和HLA Ⅱ型DQ5等位基因有相關(guān)性已在不同國家的人群中得到證實[3]。

2 流行病學(xué)

在MG患者中70%～80%檢測到AChR，MMG相比于AChR抗體陽性的MG十分少見，占MG的5%～8%[2]。發(fā)病年齡范圍廣泛，病情多在30歲后達到高峰[3]，MMG與AChR抗體陽性MG患者相比，在70歲以上的患者中罕見。不同國家和不同種族的人群中MMG患病率有差異，其中女性占主導(dǎo)地位，亞洲人群患病率低于西方，黃種人群較白種人群患病率低[10]。兩項大樣本研究證實，歐洲北部的發(fā)病率較南歐低（即表明希臘的發(fā)病率和流行率高于荷蘭），歐美人群中MMG占AChR抗體陰性MG的40%～50%[11]，南歐人群中的AChR抗體陰性MG中有70%可檢測到MuSK-Ab陽性[2];日本、韓國MMG約占AChR抗體陰性MG的27%[12];我國MMG患病率較低，MuSK-Ab陽性率明顯低于歐美人群檢出率，中國臺灣流行病學(xué)顯示約3.8% AChR抗體陰性MG為MMG[12-13]。近期一研究表示：MMG占MG患者的2.6%，其中80%為女性，以40歲左右女性多見，發(fā)病年齡早于或晚于AChR抗體陽性MG，南方地區(qū)湖北省的數(shù)據(jù)為2.3%，中國北方地區(qū)MMG患病率明顯高于南方[14]。已證實了MMG具有HLA Ⅱ型DR14、DR16和DQ5等位基因的遺傳易感性[3]。

3 臨床表現(xiàn)

MMG通常急性發(fā)作，可在幾周內(nèi)迅速惡化?？偨Y(jié)分析MMG患者可分為四種類型，第一類型為眼肌無力，以上瞼下垂和復(fù)視為主要癥狀，部分眼部癥狀（如對稱斜視、垂直凝視、迅速轉(zhuǎn)移復(fù)視等）在疾病的早期可被觀察到，單純眼肌無力癥狀多在發(fā)病2～3周內(nèi)出現(xiàn)，但是眼肌無力癥狀波動性不顯著。眼外肌病初受累的比例約96%，最常見為間歇性復(fù)視，且所有患者均進展為全身型[15]。有研究證實，眼外肌起病中66.7%的患者3個月內(nèi)進展累及其他肌群，MMG早期進展為全身型風險[16];第二類型為快速進展型延髓肌無力，約80%的MMG患者累及延髓肌出現(xiàn)構(gòu)音障礙、拒絕無力、吞咽困難和飲水嗆咳等癥狀，眼肌也可受累但癥狀較輕，該類患者通常病情迅速惡化可導(dǎo)致呼吸肌無力、身肌肉無力直至肌肉萎縮，MMG發(fā)生肌無力危險風險很高[1，2，17];第三類型頸肩肌、延髓肌、呼吸肌等無力，但不累及眼肌，或者發(fā)生遲發(fā)性眼肌無力，四肢無力受累少見，軸性肌無力如頸伸肌明顯受累肌頸部屈曲肌肉可輕微受累而表現(xiàn)為頸部下垂癥狀;第四類型出現(xiàn)四肢無力癥狀[1，2，4，12，18]。隨著病情及病程發(fā)展，面部肌肉和舌肌發(fā)生萎縮為MMG特征性臨床表現(xiàn)，少數(shù)病例中可出現(xiàn)肩胛帶肌、肢體和椎骨旁肌的肌肉萎縮，嚴重可導(dǎo)致脊柱側(cè)彎[2，4]。肌電圖檢查可發(fā)現(xiàn)肌束顫動主要存在四肢或面部肌肉，肌肉活檢可見肌肉萎縮和脂肪細胞替代增生等，這與AChR-Ab抗體陽性MG患者顯著不同。部分臨床和影像學(xué)研究試驗均證實，長時間糖皮質(zhì)激素治療方案可改善面肌和延髓肌萎縮癥狀，但AChR-Ab抗體陽性MG患者效果不顯著[2]，MuSK-Ab的滴度與MG病情嚴重密切相關(guān)，對激素治療效果好或/和血漿置換的患者，MuSK-Ab滴度明顯下降[1]。絕大多數(shù)MMG患者胸腺正?；蛏倭啃叵贋V泡增生改變，關(guān)于該病的胸腺切除術(shù)治療案例少且無相關(guān)指南，且切除胸腺術(shù)后肌無力癥狀改善不明顯和免疫抑制未見改善，提示可能對患者不利，但AChR-Ab抗體陽性MG患者胸腺切除術(shù)后臨床結(jié)果或免疫抑制有限改善[2，19]。

4 診斷與治療

MMG患者缺乏癥狀波動性，不典型的肌萎縮、吞咽困難、構(gòu)音障礙和頸伸肌無力等的臨床表現(xiàn)容易被誤診為肌萎縮側(cè)索硬化癥、眼咽肌營養(yǎng)不良和線粒體肌病等延髓相關(guān)疾病[1-2]。診斷方法包括MuSK-Ab試驗、新斯的明試驗或龍騰喜試驗、重復(fù)性神經(jīng)刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）、單纖維肌電圖（single-fiber electromyography，SFEMG）和肌電圖等神經(jīng)電生理檢查[2]。MuSK-Ab的檢測通常是AChR-Ab陰性患者或AChR-Ab陽性但對治療沒有反應(yīng)的患者，如若MuSK-Ab陽性結(jié)果，臨床證據(jù)支持MuSK-MG的診斷[1-3，12]。近年來有研究者指出，放射免疫試驗陰性的MG通過基于MuSK細胞測定IgG特異性抗體提高檢測水平[20]。40%～75%的MMG患者新斯的明試驗或龍騰喜試驗陽性，該類試驗對AChR抗體陽性MG的診斷具有97%～100%的敏感性[21]。與AChR抗體陽性MG相比，在MMG的患者肢體遠端肌肉上檢查RNS敏感性較低，但檢測近端肌肉，尤其是面部肌肉，診斷敏感性可達到75%～85%[21]。研究顯示，MMG患者中RNS可出現(xiàn)類似于肌無力綜合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS）高頻和低頻電位表現(xiàn)，推測可能因MMG患者潛在的突觸前功能障礙有關(guān)[2，21-22]。肌電圖監(jiān)測三角肌、額肌和眼輪匝肌等最常見和最先累及的肌肉可見非特異性肌病改變，未受累的肌肉可見肌束顫動，通常神經(jīng)電生理測試結(jié)果為陰性[2-3]?？傊琈MG診斷具有挑戰(zhàn)性，MuSK-Ab檢測有助于診斷臨床表現(xiàn)不典型的MG，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)進行系統(tǒng)精準診斷進而給予個體化治療。在MMG患者中乙酰膽堿酯酶抑制劑對癥治療效果不佳，往往仍依賴長期免疫抑制治療。傳統(tǒng)的免疫抑制劑（硫唑嘌呤、霉酚酸鹽、他克莫司、甲氨蝶呤和環(huán)孢素等）在臨床中治療MMG難以確保癥狀的長期和完全控制作用，10%～15%的MMG患者為難治性或在免疫抑制劑減量后復(fù)發(fā)[2，21]。目前，3，4-二氨基吡啶（3，4-diaminopyridine，3，4-DAP）、麻黃堿和沙丁胺醇在MMG患者證實有輕-中度療效，在這些患者中，沒有關(guān)于癥狀治療對預(yù)防肌肉萎縮的可能效果的數(shù)據(jù)，需要進一步的研究來確定3，4-DAP和沙丁胺醇在本病的對癥治療中的有效性和安全性[23-24];利妥昔單抗（Rituximab，RTX）一種嵌合抗CD20單克隆抗體，與未接受RTX治療的患者相比，在給予RTX治療后MMG癥狀存在顯著持續(xù)改善，且體液循環(huán)中B調(diào)節(jié)細胞和MuSK-Ab滴度降低，猜測可能與RTX的應(yīng)答時間延長與產(chǎn)生IgG4的短壽漿細胞的減少有關(guān)[25-26]，最新研究顯示，當CD27陽性的記憶B細胞在0.05%以上的外周血單核細胞中重新聚集時RTX應(yīng)重復(fù)使用，平均使用時間為7.5個月，且與疾病復(fù)發(fā)密切相關(guān)，在給予RTX治療前，必須嚴格篩查感染指標是否正常，并給予積極的輔助治療，特別是對長期免疫抑制的患者[3，27];高劑量環(huán)磷酰胺對MMG和復(fù)發(fā)性MG患者有效，靜脈注射免疫球蛋白療效較其他類型MG療效欠佳;人源化單克隆抗體可阻斷補體激活途徑對AChR抗體陽性MG發(fā)生治療作用，但對MMG體內(nèi)IgG4抗體不參與激活補體作用[3]。與其他由IgG4抗體介導(dǎo)的疾病相似，MMG患者對高劑量類固醇、血漿交換和RTX反應(yīng)效果較好，仍需大樣本臨床研究進行明確[2，27]。但在臨床上仍沒有確切證據(jù)表明有一種藥物或治療方案能精準治療和防治MMG復(fù)發(fā)，故在治療中臨床醫(yī)生應(yīng)實施個體化治療。

綜上，MMG是一種獨特且通常較為嚴重的MG亞型，急性發(fā)作和典型延髓肌麻痹癥狀在短時間內(nèi)迅速發(fā)展，其臨床表現(xiàn)不典型和診斷手段缺乏精準性，國內(nèi)外關(guān)于MMG的發(fā)病機制及治療方面做了大量研究，但某些方面仍存在爭議和探討更有效的治療措施，還需大量研究進一步深入探究，進而提高MMG診斷率、治療水平和降低致殘率。

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（收稿日期：2021-03-02） （本文編輯：程旭然）