解一章

美國(guó)生物技術(shù)公司渤健仍在等待一個(gè)結(jié)果。這個(gè)結(jié)果關(guān)乎近20年來(lái)，人們對(duì)突破阿茲海默?。ˋD）治療瓶頸的期待。

2020年，渤健宣布計(jì)劃為早期阿茲海默病試驗(yàn)性治療藥物—阿杜卡努單抗遞交上市申請(qǐng)。

若成功獲批，阿杜卡努單抗將成為美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的首個(gè)減輕阿茲海默病臨床癥狀的療法，也將成為首個(gè)證明清除β淀粉樣蛋白可獲得更好臨床效果的療法。

然而，在最近FDA召集的外部專家咨詢委員會(huì)上，專家小組一致投票反對(duì)FDA批準(zhǔn)該藥物，推翻了此前的積極結(jié)論，原因是渤健未能提供足夠的證據(jù)證明臨床試驗(yàn)結(jié)果。FDA將于2021年3月7日作出最終的裁決。

以老年癡呆癥狀越來(lái)越為人熟知的阿茲海默病，始終保持著神秘一面。人們對(duì)它的特征十分熟悉，如記憶障礙、失語(yǔ)、失認(rèn)、人格改變等，但仍無(wú)法摸清它的真正成因，因而也在治療方法的征途上不斷折戟。

新冠大流行之前，阿茲海默病已成為僅次于心臟病、腫瘤和中風(fēng)的第四大致死疾病。據(jù)國(guó)際AD協(xié)會(huì)發(fā)布的《2019年世界阿茲海默病報(bào)告》，2019年全球有超過(guò)5000萬(wàn)人患有癡呆癥;到2050年，數(shù)量將增加到1.52億。

人們迫切需要一款具有振奮意義的新藥，全世界在關(guān)注渤健能否順利拿掉這塊腦海中頑固的橡皮擦。

備受期待的“神藥”

之所以此次申請(qǐng)有如此高的關(guān)注度，原因在于，這是對(duì)目前主流發(fā)病機(jī)理假說(shuō)之一“β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積假說(shuō)”的一次絕佳試驗(yàn)。

在早期的一些研究結(jié)果中，阿杜卡努單抗的確能減少患者腦內(nèi)Aβ的沉積，因而它成為最值得期待、最有希望的一種藥物。

按照澳大利亞阿茲海默病研究專家亨利·布羅達(dá)蒂的說(shuō)法，這已經(jīng)是走得最遠(yuǎn)的一次抗體研究;如果失敗了，會(huì)是一個(gè)很大的打擊。

β淀粉樣蛋白沉積一直被科研界認(rèn)為是造成阿茲海默病的根源。該假說(shuō)認(rèn)為，Aβ是患者大腦內(nèi)一種異常聚集的蛋白質(zhì)，是構(gòu)成患者腦內(nèi)“老年斑”的核心成分。

它通過(guò)神經(jīng)元功能失調(diào)或死亡、斑塊形成以及神經(jīng)纖維纏結(jié)等一系列環(huán)節(jié)引發(fā)神經(jīng)毒性作用，造成整體神經(jīng)功能障礙和行為學(xué)改變，最終導(dǎo)致吞噬記憶、認(rèn)知等后果。

β淀粉樣蛋白沉積一直被科研界認(rèn)為是造成阿茲海默病的根源

渤健此次寄予厚望的阿杜卡努單抗，就是一種針對(duì)Aβ的人類單克隆抗體。其機(jī)理就是，對(duì)阿茲海默病患者大腦中的沉積蛋白進(jìn)行選擇性結(jié)合，并將之清理出大腦。

阿茲海默病已成為僅次于心臟病、腫瘤和中風(fēng)的第四大致死疾病。

早在2015年的臨床開發(fā)階段，渤健就圍繞阿杜卡努單抗，針對(duì)早期患者及輕度患者進(jìn)行了三期臨床試驗(yàn)，包括一項(xiàng)小型研究（PRIME）和兩項(xiàng)大型研究（ENGAGE、EMERGE）。

但數(shù)據(jù)分析顯示，該藥物減緩患者認(rèn)知能力下降的效果不佳，于是宣告失敗。

在研究中止后，渤健重新對(duì)后來(lái)匯入的新數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，并發(fā)現(xiàn)EMERGE試驗(yàn)實(shí)際上成功了，藥物對(duì)服用最高劑量的患者有好處。

渤健重燃了對(duì)阿杜卡努單抗的信心。在與美國(guó)FDA溝通后，渤健成功提交上市申請(qǐng)并獲得優(yōu)先審查權(quán)。

消息傳開后，一些醫(yī)學(xué)專家表示對(duì)藥物的有效性持懷疑態(tài)度。2020年11月1日發(fā)表在《阿茲海默病協(xié)會(huì)雜志》上的一項(xiàng)研究就聲稱，渤健迄今共享的數(shù)據(jù)，未能證明阿杜卡努單抗的臨床益處。

不少患者以及投資人則對(duì)阿杜卡努單抗的上市充滿憧憬。在FDA咨詢委員會(huì)開會(huì)前夕，公開報(bào)告提及有“支持批準(zhǔn)的有效性實(shí)質(zhì)證據(jù)”。這一消息使得渤健的股價(jià)飆升了40%。

希望落空？

然而在FDA咨詢委員會(huì)開會(huì)當(dāng)日，阿杜卡努單抗獲批的曙光，一下子變得晦暗。

在FDA召集的咨詢小組中，11位專家無(wú)一人認(rèn)為證據(jù)足以支持批準(zhǔn)。在長(zhǎng)達(dá)7小時(shí)的會(huì)議上，神經(jīng)學(xué)家和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家小組對(duì)渤健的案例進(jìn)行了分析，并提出質(zhì)疑。

小組成員提出了最關(guān)鍵的疑問(wèn)：迄今為止收集的數(shù)據(jù)，是否表明清除這種淀粉樣蛋白對(duì)療效有意義？

專家指出，清除β淀粉樣蛋白和認(rèn)知能力下降減緩之間的相關(guān)性較弱，而這個(gè)至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，正是長(zhǎng)久以來(lái)Aβ沉積假說(shuō)能否成立的關(guān)鍵。

此外，渤健對(duì)于兩組試驗(yàn)差異給出的原因，也沒(méi)有令專家小組滿意。

不夠透明的數(shù)據(jù)沒(méi)有令專家小組信服。專家組成員稱，渤健選擇性提供數(shù)據(jù)來(lái)證明該藥有效;實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也包含著“危險(xiǎn)的信號(hào)”：該藥第一個(gè)試驗(yàn)并沒(méi)有完成，依靠一項(xiàng)僅有一半或2/3研究結(jié)果作為藥物有效性的證據(jù)，不符合規(guī)范。

《自然》雜志報(bào)道了試驗(yàn)性治療藥物阿杜卡努單抗（Aducanumab）的相關(guān)研究

人們對(duì)這個(gè)被發(fā)現(xiàn)已逾百年的疾病仍有太多的未知。

小組對(duì)FDA在其中扮演的角色也有所不滿。他們稱贊了FDA對(duì)阿杜卡努單抗申請(qǐng)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)審查，該審查發(fā)現(xiàn)了數(shù)據(jù)中的許多漏洞。

但同時(shí)，F(xiàn)DA的神經(jīng)學(xué)審查卻給出了批準(zhǔn)申請(qǐng)的贊成意見(jiàn)。這兩者之間存在的嚴(yán)重脫節(jié)，令他們驚愕。

對(duì)于FDA與渤健在阿杜卡努單抗許可申請(qǐng)中的合作意向，專家組一方面表示歡迎，認(rèn)為這樣似乎能更快地找到治療方法;但同時(shí)也尖銳地指出，F(xiàn)DA如此更像渤健的合作者，而非獨(dú)立監(jiān)管者。

對(duì)于專家咨詢委員會(huì)的意見(jiàn)，F(xiàn)DA通常會(huì)聽(tīng)從遵循，但仍有可能會(huì)選擇批準(zhǔn)阿杜卡努單抗上市。

目前，各方也表達(dá)了自己的微妙態(tài)度。阿茲海默病協(xié)會(huì)直接發(fā)表聲明，敦促FDA批準(zhǔn);美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)寄信，敦促FDA仔細(xì)考慮批準(zhǔn)阿杜卡努單抗的邏輯和財(cái)政后果，卻沒(méi)有對(duì)數(shù)據(jù)本身表態(tài);國(guó)際阿茲海默病協(xié)會(huì)則表示，將“屏息”等待專家小組的決定。

此番結(jié)果無(wú)疑令FDA也陷入了兩難境地。

一些倡導(dǎo)團(tuán)體和患者強(qiáng)烈呼吁批準(zhǔn)阿杜卡努單抗。對(duì)于苦苦掙扎多年而沒(méi)有一絲進(jìn)展的諸多藥企而言，在這一節(jié)點(diǎn)的批準(zhǔn)同樣意義非凡。

但與此同時(shí)，盡管試驗(yàn)釋放了一些積極信號(hào)，但貿(mào)然跳脫出科學(xué)規(guī)范的上市批準(zhǔn)是危險(xiǎn)的。無(wú)效的藥物或?qū)⒑馁M(fèi)阿茲海默病患者巨額費(fèi)用，產(chǎn)生的副作用也更令人擔(dān)憂。

假說(shuō)孰真

對(duì)于治療阿茲海默病的進(jìn)度，人們?cè)絹?lái)越迫切了。

龐大的患病人數(shù)對(duì)于全球衛(wèi)生安全形成了極大挑戰(zhàn)。更重要的是，人們對(duì)這個(gè)被發(fā)現(xiàn)已逾百年的疾病仍有太多的未知。阿茲海默病，就像一個(gè)神秘莫測(cè)、隱匿于暗處的對(duì)手。

為了對(duì)付這個(gè)高手，從1998年起至今，全球累計(jì)投入超過(guò)6000億美元的研發(fā)費(fèi)用。包括輝瑞、禮來(lái)、羅氏、默沙東、諾華、默克等在內(nèi)的知名制藥公司，均在有關(guān)藥物研究中投入巨額資金，結(jié)果都不甚樂(lè)觀。

由于太多次落空，有的藥企甚至已經(jīng)喪失信心，宣告退出在該領(lǐng)域的角逐。

迄今為止，F(xiàn)DA只批準(zhǔn)了5款治療阿茲海默病的藥物上市。距離批準(zhǔn)用于治療中度、重度病程的最新藥物“美金剛”，也已經(jīng)過(guò)去了17年時(shí)間。

數(shù)據(jù)顯示，過(guò)去藥企為阿茲海默病開發(fā)的藥物失敗率高達(dá)99.6%，而癌癥藥臨床試驗(yàn)的成功率還有20%，足可見(jiàn)前者攻關(guān)之難。

美國(guó)生物技術(shù)公司渤健

最大的難點(diǎn)在于，人們對(duì)阿茲海默病的發(fā)病原因和相關(guān)機(jī)制仍不完全清楚，目前所有的藥物研發(fā)都是基于各種假說(shuō)理論開展的。

從上世紀(jì)六七十年代開展全面研究以來(lái)，科學(xué)家們確認(rèn)了阿茲海默病的三大病理特征，包括β淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元大量丟失。

在此基礎(chǔ)上，膽堿能損傷假說(shuō)、β淀粉樣蛋白沉積假說(shuō)以及Tau蛋白異常修飾假說(shuō)成為主流假說(shuō)，也成為開發(fā)治療的理論支撐。

膽堿能假說(shuō)是較早被提出的假說(shuō)，認(rèn)為乙酰膽堿作為神經(jīng)遞質(zhì)與認(rèn)知過(guò)程密切相關(guān)?；疾r(shí)乙酰膽堿合成減少，乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性減低，阻礙了細(xì)胞間信息快速傳遞，從而引發(fā)障礙。

Tau蛋白異常修飾假說(shuō)認(rèn)為，Tau蛋白異常磷酸化，使神經(jīng)元微管結(jié)構(gòu)受到損害，造成神經(jīng)元發(fā)生慢性病變，造成發(fā)病。

渤健申請(qǐng)批準(zhǔn)的阿杜卡努單抗，是基于β淀粉樣蛋白沉積假說(shuō)?；赥au蛋白異常修飾假說(shuō)，羅氏公司也正在研發(fā)一款Tau靶向藥物UCB0107，設(shè)計(jì)目標(biāo)是用于阻斷或減少Tau蛋白聚集。

此外，還有炎性反應(yīng)假說(shuō)、基因突變假說(shuō)、鈣平衡失調(diào)假說(shuō)和腦腸軸假說(shuō)等各種各樣的假說(shuō)。但目前并沒(méi)有一個(gè)假說(shuō)能夠全面準(zhǔn)確地解釋清楚阿茲海默病的各種病理。

因此，全球各大藥企都陷入不同原因的失敗或者終止?fàn)顟B(tài)，如同盲人摸象般，一次又一次地重新摸索。

盡管如此，藥企在過(guò)去近20年中的投入并非是無(wú)意義的。就像在此次，專家小組就一致肯定了阿杜卡努單抗清除β淀粉樣蛋白的充分證據(jù)，也贊揚(yáng)了渤健公司推動(dòng)該領(lǐng)域向前發(fā)展。在這種極復(fù)雜的疾病面前，各種假說(shuō)不斷遭遇挑戰(zhàn)，是科研過(guò)程中的正?，F(xiàn)象。

在阿茲海默病研究的關(guān)鍵時(shí)刻，也有令人驚喜的消息傳來(lái)。2020年12月4日，在《科學(xué)進(jìn)展》雜志上，凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院一研究小組最新確認(rèn)了一種過(guò)度表達(dá)時(shí)會(huì)導(dǎo)致大腦損傷的Drp1蛋白質(zhì)，并表示已經(jīng)開發(fā)了阻止這一過(guò)程的小分子藥物。

阿杜卡努單抗會(huì)不會(huì)成為時(shí)隔17年重新上市的新藥？不管最終裁決結(jié)果如何，人們對(duì)于阿茲海默病的認(rèn)識(shí)，無(wú)疑正在不斷清晰。