孟湘祿

[摘要] 目的 探討重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）對(duì)特發(fā)性矮小癥（ISS）的臨床療效及對(duì)患兒內(nèi)分泌軸的影響，分析rhGH治療ISS的機(jī)制。 方法 選擇2017年1月至2019年1月于本院接受診治的ISS患兒共74例，每晚于患兒睡前為其皮下注射rhGH 0.15 U/kg，共治療6個(gè)月。比較患兒治療前后的身高、體重、年生長(zhǎng)速率（GV）、骨齡與總甲狀腺素（T4）、促甲狀腺激素（TSH）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（IGFBP-3）水平。 結(jié)果 治療前、治療3個(gè)月、6個(gè)月，患兒骨齡、T4、TSH未出現(xiàn)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與治療前比較，患兒治療3個(gè)月結(jié)束時(shí)與治療6個(gè)月結(jié)束時(shí)的身高、體重、GV與IGF-1、IGFBP-3水平均明顯增長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與治療3個(gè)月比較，患兒治療6個(gè)月的身高、體重、GV與IGF-1、IGFBP-3水平均明顯增長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 rhGH對(duì)ISS的臨床療效顯著，能有效促進(jìn)患兒身高、體重與GV的增長(zhǎng)，原因可能在于rhGH可有效提升患兒的生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子（GH-IGFs）軸功能。

[關(guān)鍵詞] 特發(fā)性矮小癥;重組人生長(zhǎng)激素;內(nèi)分泌軸;胰島素樣生長(zhǎng)因子1;胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3

[中圖分類(lèi)號(hào)] R725.8? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）03-0064-03

Effect of recombinant human growth hormone on endocrine axis in children with idiopathic short stature

MENG Xianglu

Department of Pediatrics， Jiamusi Maternal and Child Health Hospital in Heilongjiang Province， Jiamusi? ?154002， China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of recombinant human growth hormone （rhGH） on idiopathic short stature （ISS） and its effect on the endocrine axis of children， and to analyze the mechanism of rhGH in the treatment of ISS. Methods A total of 74 children with ISS who were diagnosed and treated in our hospital from January 2017 to January 2019 were selected， and were subcutaneously injected with rhGH 0.15 U/kg for 6 months before going to bed every night. The levels of height， weight， annual growth velocity （GV）， bone age and total thyroxine （Tyroxine， T4）， thyroid stimulating hormone（TSH）， insulin-like growth factor 1（IGF-1）， insulin-like growth factor binding protein 3（IGFBP-3） before and after treatment like growth factor 1 were compared. Results There was no significant difference in bone age，T4， TSH before treatment， at 3 months and 6 months of treatment（P>0.05）. The height， weight， GV and IGF-1， IGFBP-3 levels at 3 months and 6 months of treatment were higher than those before treatment（P<0.05）. The height， weight， GV， IGF-1 and IGFBP-3 levels of children at the end of 6 months of treatment increased significantly compared with those at end of the 3 months of treatment（P<0.05）. Conclusion rhGH has a significant clinical effect on ISS and can effectively promote children′s height， weight and GV.The reason may be that rhGH can effectively increase the growth hormone-insulin-like growth factors（GH- IGFs） axis function.

[Key words] Idiopathic short stature; Recombinant human growth hormone; Endocrine axis; Insulin-like growth factor 1; Insulin-like growth factor binding protein 3

特發(fā)性矮小癥（Idiopathic short stature，ISS）是引起兒童期身材矮小的常見(jiàn)原因，會(huì)嚴(yán)重影響患兒的心理健康及生活質(zhì)量，而其具體病因至今仍不明確。黃麗娟等[1]的研究指出，ISS患兒的胰島素樣生長(zhǎng)因子1（Insulin-like growth factor 1，IGF-1）、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（Insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP-3）水平明顯偏低，提示ISS的發(fā)生與內(nèi)分泌狀況具有一定關(guān)聯(lián)。臨床上常采用重組人生長(zhǎng)激素（Recombinant human growth hormone，rhGH）治療ISS，該藥具有調(diào)節(jié)代謝、增強(qiáng)免疫、促進(jìn)組織生長(zhǎng)等多種作用，對(duì)ISS的療效值得肯定，但目前關(guān)于其治療機(jī)制的研究較少[2-3]。基于此，本研究觀察rhGH對(duì)ISS的臨床療效及對(duì)患兒內(nèi)分泌軸的影響并進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2019年1月于本院接受診治的ISS患兒共74例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《矮身材兒童診治指南》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確診;②臨床資料完整;③出生時(shí)體重、血糖等狀況均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有遺傳性代謝病、染色體疾病、甲狀腺功能異常等病癥;②近2個(gè)月內(nèi)使用過(guò)外源性維生素D或腎上腺皮質(zhì)激素;③伴有垂體病變;④合并肝腎等器官功能障礙;⑤伴有精神疾病或智力障礙。其中，男40例，女34例;年齡4～11歲，平均（7.48±2.89）歲。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患兒家屬均自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

所有患兒均接受rhGH注射液[長(zhǎng)春金賽藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20173004，規(guī)格：每支4.5 IU/（1.5 mg·0.9 mL）]治療，每晚臨睡前皮下注射0.15 U/kg，連續(xù)給藥6個(gè)月。治療期間給予患兒飲食、作息、運(yùn)動(dòng)等方面的指導(dǎo)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

分別于治療前1 d、治療3個(gè)月、6個(gè)月評(píng)估rhGH注射液的臨床療效及對(duì)內(nèi)分泌軸的影響。①臨床療效評(píng)估：測(cè)量患兒的身高與體重;計(jì)算患兒年生長(zhǎng)速率（Giowth velocity，GV），GV=（治療后身高-治療前身高）/3×12;行X線(xiàn)片檢查，評(píng)估患兒骨齡。②下丘腦-腺垂體-甲狀腺（Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸功能評(píng)估：清晨抽取患兒空腹靜脈血4 mL，以3000 r/min速度做離心處理，分離出血清后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)總甲狀腺素（Thyroxine，T4）、促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）水平，試劑盒分別由上海撫生實(shí)業(yè)有限公司、上海晶抗生物工程有限公司提供。③生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子（Growth hormone-Insulin like growth factors，GH-IGFs）軸功能評(píng)估：分離出血清后采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)IGF-1與IGFBP-3水平，試劑盒均由上?？道噬锟萍加邢薰咎峁?/p>

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組內(nèi)采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，多時(shí)點(diǎn)間采用重復(fù)度量方差分析檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后身高、體重、GV、骨齡比較

治療前、治療3個(gè)月、6個(gè)月患兒骨齡未出現(xiàn)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與治療前比較，患兒治療3個(gè)月與6個(gè)月的身高、體重、GV均明顯增長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與治療3個(gè)月比較，患兒治療6個(gè)月的身高、體重、GV均明顯增長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 治療前后T4、TSH水平比較

治療前、治療3個(gè)月、6個(gè)月患兒T4、TSH水平均未出現(xiàn)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 治療前后IGF-1、IGFBP-3水平比較

與治療前比較，患兒治療3個(gè)月與6個(gè)月的IGF-1、IGFBP-3水平均明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與治療3個(gè)月比較，患兒治療6個(gè)月的IGF-1、IGFBP-3水平均明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

ISS是導(dǎo)致身材矮小的常見(jiàn)原因，其典型特征是患兒生長(zhǎng)遲緩、身高低于正常同齡兒的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或低于第三百分位數(shù)，但并無(wú)血糖、器官、飲食等其他方面的明顯異常[5]。目前，ISS的發(fā)病機(jī)制仍未明確?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，矮小癥的發(fā)生涉及遺傳學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)、生理學(xué)與神經(jīng)學(xué)等多種學(xué)科，常見(jiàn)病因包括生長(zhǎng)激素缺乏與甲狀腺功能低下[6]。然而，ISS患兒通常并不存在生長(zhǎng)激素缺乏與甲狀腺功能低下的癥狀。賀巖等[7]臨床研究發(fā)現(xiàn)，ISS患兒的IGF-1、IGFBP-3水平明顯偏低。IGF-1與IGFBP-3有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡的作用，二者屬于GH-IGFs軸，而GH-IGFs軸是人體重要的內(nèi)分泌軸。因此，內(nèi)分泌軸功能低下可能與ISS的發(fā)生存在重要關(guān)系。

目前，諸多研究證實(shí)，rhGH對(duì)ISS具有確切療效，能有效促進(jìn)患兒生長(zhǎng)發(fā)育，增加患兒成年后的最終身高，且不會(huì)導(dǎo)致骨齡增大與青春期提前[8-9]。rhGH是通過(guò)重組DNA技術(shù)制成，能促進(jìn)組織生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝與免疫系統(tǒng)，增加肌細(xì)胞數(shù)目與體積，并可提升營(yíng)養(yǎng)物的轉(zhuǎn)化率[10]。但目前，關(guān)于rhGH對(duì)ISS治療機(jī)制的研究報(bào)告較少，而本研究結(jié)果則顯示，治療后，患兒身高、體重與GV明顯增長(zhǎng)，提示rhGh可有效促進(jìn)ISS患兒生長(zhǎng)發(fā)育，這與目前已知的rhGh療效一致。治療前后，患兒T4、TSH水平正常，未出現(xiàn)明顯變化。T4、TSH均是屬于HPA軸的重要激素，故可推測(cè)ISS的發(fā)生與HPA軸功能狀況無(wú)關(guān)聯(lián)，且rhGh不會(huì)影響HPA軸功能。HPA軸可參與應(yīng)激反應(yīng)的控制，并可調(diào)節(jié)消化、免疫、情緒、能量存儲(chǔ)消耗等諸多身體活動(dòng)，故根據(jù)本研究結(jié)果可進(jìn)一步推測(cè)，消化、能量存儲(chǔ)消耗與ISS的發(fā)生無(wú)關(guān)。治療后，患兒IGF-1、IGFBP-3水平明顯提升，這與黨桂娟等[11]的研究結(jié)果一致。IGF-1屬多肽蛋白物質(zhì)，是生長(zhǎng)激素生成過(guò)程的必需物，具有促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂與細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及凋亡，進(jìn)而促進(jìn)人體生長(zhǎng)的作用[12-14]。IGFBP-3則是IGF-1的主要結(jié)合蛋白，可調(diào)節(jié)IGF-1，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，協(xié)同生長(zhǎng)因子發(fā)揮生物學(xué)作用[15-16]。IGF-1、IGFBP-3在GH-IGFs軸中具有重要地位，結(jié)合本研究結(jié)果與現(xiàn)有研究結(jié)果可推測(cè)，GH-IGFs軸功能低下與ISS的發(fā)生存在密切關(guān)系，GH-IGFs軸功能低下可導(dǎo)致細(xì)胞活動(dòng)相關(guān)蛋白的生成減少，進(jìn)而影響患兒生長(zhǎng)發(fā)育，而rhGH則能通過(guò)調(diào)節(jié)GH-IGFs軸，促進(jìn)IGF-1、IGFBP-3生成，起到治療ISS的效果。本研究選取的樣本量較小，且觀察時(shí)間較短，故研究具有一定局限性，GH-IGFs軸與ISS之間的具體關(guān)系還需未來(lái)展開(kāi)大樣本的前瞻性研究加以驗(yàn)證。此外，人體的內(nèi)分泌系統(tǒng)十分復(fù)雜，除GH-IGFs軸以外，其他內(nèi)分泌軸如性腺軸與ISS的關(guān)系如何以及是否會(huì)受rhGH的影響，也有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，rhGH對(duì)ISS的臨床療效確切，能有效增加患兒的身高、體重與GV，其中機(jī)制可能是ISS的發(fā)生主要與GH-IGFs軸功能降低有關(guān)，而rhGH可增強(qiáng)GH-IGFs軸功能，促進(jìn)患兒機(jī)體內(nèi)的IGF-1、IGFBP-3生成，進(jìn)而促進(jìn)患兒生長(zhǎng)發(fā)育。

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（收稿日期：2020-08-24）