石喆 任珊 戴文斌

【摘要】 乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤之一，高危型人乳頭瘤病毒（human papillomavirus， HPV）已被證實存在于乳腺癌及其癌前病變和正常乳腺組織中，但也有研究結果得出相反的結論。HPV與乳腺癌病因學的關系仍存在較大的爭議，慢性炎癥可以通過病毒致癌微生物途徑在腫瘤微環(huán)境中啟動，Toll樣受體（Toll-like receptors， TLRs）介導的核因子-κB（nuclear factor kappa B， NF-κB）和干擾素調(diào)節(jié)因子（interferon regulatory factors， IRFs）的激活是炎癥與癌癥之間的重要聯(lián)系，激活TLRs/NF-κB信號通路有助于腫瘤進展，TLRs基因多態(tài)性與乳腺癌的易感性有關，可促進乳腺癌細胞的增殖、浸潤和轉移，進而影響乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。TLR可能成為乳腺癌治療的潛在藥物治療靶點。本文結合最新文獻，對HPV感染及其與TLRs關系的研究進展予以闡述。

【關鍵詞】 乳腺癌 人乳頭瘤病毒 TLR NF-κB

[Abstract] Breast cancer is one of the most common malignancies in women worldwide. High-risk human papillomavirus （HPV） has been identified in human breast cancer， precancerous lesions and normal breast tissue， but some studies have shown the opposite conclusion. The relationship between HPV and the etiology of human breast cancer is still controversial， chronic inflammation can be initiated in the tumor microenvironment through the cancer-causing microorganisms of the virus， toll-like receptors （TLRs）-mediated activation of nuclear factor kappa B （NF-κB） and interferon regulatory factors （IRFs） is an important link between inflammation and cancer. Activation of TLRs/NF-κB signaling pathway contributes to tumor progression， TLRs gene polymorphism is related to the susceptibility of breast cancer， which can promote the proliferation， invasion and metastasis of breast cancer cells， and then affect the occurrence and development of breast cancer. TLR may be a potential therapeutic target for breast cancer， based on the latest literature， the research progress of HPV infection and its relationship with TLRs was reviewed.

[Key words] Breast cancer Human papillomavirus TLR NF-κB

First-author’s address： Liuzhou People’s Hospital， Liuzhou 545001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.17.045

乳腺癌是威脅我國女性健康最主要的惡性腫瘤之一，根據(jù)國際癌癥研究署（International Agency for Research on Cancer， IARC）2012全球癌癥發(fā)布報告，中國女性乳腺癌發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)分別占全球發(fā)病和死亡的11.19%和9.2%，在世界范圍位居前列[1]。2014年全國登記數(shù)據(jù)表明，2014年女性乳腺癌新發(fā)病例約27.89萬例，占女性惡性腫瘤發(fā)病的16.51%，位居女性惡性腫瘤發(fā)病的首位;女性乳腺癌死亡病例約6.60萬例，占女性惡性腫瘤死亡的7.82%，位居女性惡性腫瘤死亡的第5位，且年齡有向年輕化發(fā)展的趨勢，防控形勢十分嚴峻，是我國惡性腫瘤防控工作中的重點[2]。

乳腺癌病因學及病理發(fā)生機制仍不甚明確，這一疾病的一些危險因素已經(jīng)確定，包括年齡、激素、酒精、飲食、環(huán)境污染、家族史以及乳腺癌既往史。然而，在50%～80%的乳腺癌患者中缺乏可識別的危險因素，其根本病因尚不清楚，研究者們需要尋找新的導致乳腺癌發(fā)病的危險因素。1943年Bittner報道了小鼠乳腺腫瘤病毒（mouse mammary tumor virus， MMTV）導致小鼠乳腺癌發(fā)生，這激起了人們的靈感，推測病毒也可能是人乳腺癌的致病原因。在侵襲性乳腺癌中通過全基因組測序鑒定了40多種不同的病毒[3]，已知這些病毒中只有四種在乳腺癌中具有潛在的致癌作用，分別為MMTV、牛白血病病毒（bovine leukemia virus， BLV）、EB病毒及致癌性高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus， HPV）。Lawson等[4]的研究證實在27例乳腺良性病變手術患者的樣本中檢測出上述四種病毒以單獨或不同的組合方式存在，在隨后的11年間這些患者發(fā)生乳腺癌后組織樣本仍檢測出同種的病毒。

1 HPV在人乳腺組織中的作用

大量證據(jù)表明高風險HPV在乳腺癌中具有潛在作用。在多個國家進行的22項研究的薈萃分析表明，高風險HPV感染與乳腺癌風險增加相關，總體優(yōu)勢比為5.4，各國之間存在顯著差異。在來自17個國家和4大洲進行的30項研究中，已經(jīng)在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)了癌癥高風險HPV，其中最常見的是HPV33型，占14%，但主要局限于亞洲女性，其次是HPV18（7%）和HPV16（7%）。在10項病例對照研究中，乳腺癌中HPV的患病率顯著高于對照組（OR=3.60）?；加蠬PV相關子宮頸腫瘤的女性可以在以后發(fā)展為HPV相關的乳腺癌。一些研究提出不能證實HPVs與乳腺癌的關系，原因：（1）由于人體免疫缺陷感染或器官移植治療后的免疫功能低下患者，雖然這些患者中HPV相關的子宮頸癌和頭頸癌的患病率增加了2～6倍，但是乳腺癌的患病率并沒有增加[5]。（2）與子宮頸癌中的HPV相比，乳腺癌中HPV病毒載量極低（約低2 000倍），這使得HPV與人乳腺癌關系的爭議不斷[6-8]。

確定高風險HPV在乳腺癌中具有重要因果作用的證據(jù)包括（1）HPV可使乳腺上皮細胞永生化，及出現(xiàn)形態(tài)學改變發(fā)生惡性轉化。（2）HPV位于乳腺癌細胞核中。（3）HPVE6癌蛋白已在乳腺癌中被鑒定出。（4）高危HPVs已經(jīng)在乳腺癌細胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)致癌能力：①病毒可以感染人乳腺上皮細胞;②病毒可轉化人類乳腺上皮細胞，出現(xiàn)上皮細胞形態(tài)學的改變;③在動物模型中病毒可誘發(fā)惡性腫瘤;④HPV陽性乳腺癌患者在年輕人中比老年女性更常見，這一觀察結果與HPV在性活躍的年輕女性中的性傳播有關;⑤在乳腺癌患者中檢測到的病毒標志物水平高于正常對照組;⑥HPV陽性的挖空細胞已在乳腺癌中被鑒定出來;⑦已經(jīng)證實在發(fā)展為HPV陽性乳腺癌之前，這些患者的正常或良性乳腺組織中存在同型高風險HPV;⑧高風險HPV表達具有生物學活性的E6、E7病毒癌基因蛋白。

Lawson等[8]用癌癥基因組圖譜（TCGA）RNA-seq數(shù)據(jù)分析鑒定乳腺癌中的HPVRNA序列?；诰酆厦告湻磻≒CR）回顧性分析來自澳大利亞原乳腺活檢良性病變女性檔案標本中有HPV，隨后發(fā)生乳腺癌的病例。通過免疫組織化學（IHC）檢測致癌蛋白HPV E7的表達評估乳腺癌中的HPV是否具有生物學活性。結果顯示，在TCGA數(shù)據(jù)庫的855例乳腺癌患者樣本中發(fā)現(xiàn)了30例（3.5%）低危和20例（2.3%）高危型HPV，高危型包括HPV18（48%）、HPV113（24%）、HPV16（10%）、HPV52（10%）。來自PCR隊列研究的數(shù)據(jù)表明，HPV18型是乳腺癌標本中最常見的類型（占40例乳腺癌標本中的55.0%），其次是HPV16（13.0%）。在15例乳腺良性病變患者和其隨后發(fā)生的乳腺癌中均鑒定出同型的HPV，在72%的良性乳腺標本和59%的浸潤性乳腺癌標本中鑒定出HPVE7蛋白，這證實了：（1）通過NGS和PCR確認乳腺癌中存在高風險HPV基因序列;（2）同一患者中良性乳腺標本與其隨后發(fā)生的乳腺癌中檢測出同型高風險HPV，兩者之間有相關性;（3）乳腺癌中的HPV可能具有生物學活性（如HPV DNA轉錄為RNA并表達HPV E6、E7蛋白）;（4）HPV致癌影響可能是乳腺癌發(fā)生的早期事件。Lawson等[9]采用免疫組織化學方法觀察32例澳大利亞患者良性和隨后發(fā)生乳腺癌標本中的HPV E7致癌蛋白表達，良性標本中的23例（72%）、乳腺癌標本中的20例（62.5%）可檢測出HPV E7癌蛋白，其中23例HPV E7癌蛋白陽性的良性標本對應的乳腺癌標本僅有7例（30%）沒有HPV E7蛋白表達，提出HPV致癌影響發(fā)生在乳腺癌發(fā)生的早期階段。

2016年，Lawson等[10]報道采用聚合酶鏈反應和免疫組化技術對同一患者的子宮頸癌前病變和隨后發(fā)生的乳腺癌進行回顧性研究，在28例患者中，13例（46%）子宮頸和乳腺標本均發(fā)現(xiàn)相同的高風險HPV類型，以HPV18型最為常見，證實高危HPV相關的宮頸癌前病變的婦女可能在幾年后發(fā)展為HPV相關的乳腺癌。這些患者在子宮頸癌前病變后被診斷患有乳腺癌的平均年齡為51歲，而其他乳腺癌患者的平均年齡為60歲，研究結果表明，HPV相關子宮頸癌前病變后發(fā)生HPV相關乳腺癌在年輕女性中更為常見。Cavalcante等[11]采用分子檢測技術調(diào)查巴西東北地區(qū)婦女乳腺癌和正常乳腺組織樣本中人乳頭瘤病毒DNA和基因型的存在情況，檢測103例乳腺癌和95例正常乳腺樣本，結果顯示：乳腺癌51例（49.5%）和正常乳腺15例（15.8%）檢測到人乳頭瘤病毒DNA（P<0.000 1）。在所有樣本中，15.2%的人乳頭瘤病毒基因型6和11。認為乳腺癌樣本中人乳頭瘤病毒感染的高頻率表明這種病毒在乳腺癌發(fā)生中的潛在作用。任占平等[12]采用免疫組化技術，檢測53例女性乳癌中HPV16/18E6蛋白，結果陽性率為56.6%（30/53），正常組陽性率15.0%（3/20）。2014年，任占平等[13]采用原位雜交和免疫組織化學法檢測30例正常乳腺組織、30例乳腺腺病、30例乳腺非典型導管增生、20例乳腺導管原位癌和68例乳腺癌組織標本中HPV16/18DNA和p53、RB、MCM7蛋白的表達，結果顯示乳腺癌組織中HPV16/18DNA的陽性率為58.8%，明顯高于正常乳腺、乳腺腺病和乳腺非典型導管增生組。在乳腺非典型導管增生、乳腺導管原位癌和乳腺癌組織中HPV16/18DNA與p53和RB蛋白的表達均呈負相關（P<0.05），而乳腺癌組中HPV16/18DNA與MCM7蛋白表達呈正相關（r=0.750，P<0.05）。癌組中組織學G2、G3級，pTNMⅡ、Ⅲ期以及有淋巴結轉移組中HPV16/18DNA和MCM7蛋白的陽性表達率均顯著高于組織學G1級和pTNMⅠ期以及無淋巴結轉移組（P<0.05），與之相反，p53和RB蛋白的陽性表達率則顯著降低（P<0.05）。提出HPV16/18感染通過對p53、RB和MCM7蛋白表達調(diào)控的影響可能在高危型HPV感染后乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉移進程中起到重要的作用[13-14]。

與此相反，Vernet-Tomas等[15]所使用石蠟包埋樣品，采用SPF-10廣譜引物，進行脫氧核糖核酸酶免疫分析和逆行探針基因分型技術，結果：在78個樣本（2個良性腫瘤和76個不同的組織學亞型的乳腺癌）未能檢測到HPV。Sara等[16]檢測193名被診斷患有乳腺癌的丹麥女性（1998-2012）。在乳腺癌之前，有93名女性患有宮頸上皮內(nèi)瘤變3級或更差（CIN3+）。對照組為100名未事先發(fā)生子宮頸發(fā)育不良的女性。使用SPF10 PCR-DEIA-LiPA25和內(nèi)部半Q-PCR測定進行HPV測試和基因分型，結果在乳腺癌中HPV的總體患病率為1.55%[95%CI（0.32，4.48）]和0.52%[95%CI（0.01，2.85）]。病例和對照組之間的HPV患病率沒有差異。HPV陽性者患乳腺癌的患病率非常低，表明HPV與乳腺癌之間沒有病因學相關性。

此外，一些研究提出，在免疫受損患者（例如器官移植免疫抑制或人類免疫缺陷病毒的患者）中，HPV陽性乳腺癌的患病率并沒有增加。如果HPV在乳腺癌中具有因果作用，則應當發(fā)生預期乳腺癌的患病率的增加，因為這些免疫功能低下患者中其他HPV相關癌癥（如子宮頸癌）的患病率較非免疫功能低下者高出2～6倍。一些研究解釋認為，與子宮頸癌相比，乳腺癌中存在不同的HPV致癌機制。（1）HPV可能存在于乳腺癌中，但大部分不是致癌的，因此不受免疫抑制的影響。（2）HPVs在乳腺癌中的致癌機制可能與子宮頸癌不同，其作用可能發(fā)生在早期階段，可能不受免疫抑制的影響。在子宮頸癌相關的HPV機制中，主要涉及HPV E6和E7癌蛋白的影響，其通過結合和抑制p53和p110RB腫瘤抑制基因協(xié)同以破壞細胞周期調(diào)節(jié)，抑制細胞凋亡和激活細胞周期進程。文獻[17]提出HPV在乳腺癌中的致病機制與子宮頸癌和頭頸癌中的HPV不同，并證明（1）具有高ER蛋白的乳腺癌細胞與高HPV感染顯著相關;（2）HPV似乎激活癌癥基因組DNA（gDNA）脫氨酶APOBEC3B導致基因組不穩(wěn)定，異常APOBEC3B蛋白表達與乳腺癌風險增加有關。這些致癌影響發(fā)生在乳腺癌發(fā)生多步驟，多因素的早期階段。此外，Moody等[18]表明，基因組不穩(wěn)定性的誘導是HPV誘導的癌癥的早期事件，發(fā)生在病毒整合到宿主染色體之前。這些早期的致癌機制可能不會在免疫系統(tǒng)的后期受到影響。文獻[9]提出，與同一患者后續(xù)發(fā)生乳腺癌細胞核中的HPV E7表達相比，其良性乳腺細胞核中HPV E7蛋白表達水平可能更高。這些結果支持HPV可能參與乳腺癌發(fā)生早期階段的假設。有作者提出HPV在腫瘤的發(fā)生中僅僅起到“觸發(fā)和脫離”的機制。

2 HPV感染所致的炎癥激活TLRs/NF-κB信號通路與乳腺癌

腫瘤的發(fā)生是一個多基因參與、多步驟發(fā)生的過程。雖然HPV E6和E7癌蛋白已經(jīng)被證實在乳腺癌中，然而這些癌蛋白的轉錄水平很低，這表明HPVs在乳腺癌中的任何影響都可能是間接的。HPV在乳腺癌發(fā)生和發(fā)展中的作用可以從兩個方面進行討論，（1）直接作用：病毒蛋白與細胞關鍵調(diào)節(jié)蛋白的相互作用，此作用點僅僅處于細胞周期調(diào)控初期階段，即通過靶向p53和RB，HPV的癌蛋白如E6和E7可以破壞細胞周期，導致p53滅活和pRb磷酸化，使E2F蛋白擺脫pRb的束縛進而活化核因子-κB（nuclear factor kappa B， NF-κB）調(diào)控因子，促進更多的癌基因轉錄，使細胞進入S期，引起腫瘤細胞過度增殖。（2）間接作用：一些流行病學和臨床研究表明，導致持續(xù)感染的某些病原體與癌癥患病率密切相關，炎癥已被證明與乳腺癌的發(fā)展有關，HPV可以由于其某些特征（包括產(chǎn)生致癌蛋白）而誘導炎癥。由持續(xù)病毒感染引起的慢性炎癥可通過TLRs途徑激活不同的細胞因子和活性氧氮物種（RONS）介導，從而抑制抗腫瘤免疫，導致組織重塑，生長因??子的誘導和血管生成，促進轉移和腫瘤進展[19-20]。

Toll樣受體（Toll-like receptors， TLRs）是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，可保護宿主免受細菌和病毒感染。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，TLRs通過病原體相關分子模式（PAMPs）以及內(nèi)源性分子激活，使得腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha， TNF-α）和白細胞介素-1（IL-1）被釋放到腫瘤環(huán)境中，并反過來激活NF-κB，導致持續(xù)的炎癥細胞反應和腫瘤微環(huán)境中的慢性炎癥。TLRs介導的NF-κB和干擾素調(diào)節(jié)因子（interferon regulatory factors， IRFs）的激活是將炎癥與癌癥聯(lián)系起來的重要環(huán)節(jié)。此外，NF-κB還控制參與細胞生長、增殖、抗凋亡、血管生成、組織侵襲和轉移的基因的表達。通常，NF-κB通過增加c-myc和細胞周期蛋白D1、細胞周期蛋白D2、細胞周期蛋白D3、細胞周期蛋白E和CDK2來調(diào)節(jié)細胞周期進程，通過產(chǎn)生生長因子（包括IL-2、IL-6、GM-CSF和CD40L）促進細胞生長，通過調(diào)節(jié)抗凋亡蛋白cIAPs、c-FLP和Bcl-2家族成員來抑制細胞凋亡。NF-κB活化可以增加腫瘤中的血管生成，血管內(nèi)皮生長因子等血管生成因子的上調(diào)促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。因此，TLR激活的炎癥反應促進腫瘤從腫瘤發(fā)生到侵襲和轉移的所有階段[21-22]。研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌、子宮頸癌、肺癌、前列腺癌等腫瘤細胞均有TLR的高表達。最近的報告表明TLRs/NF-κB信號通路在乳腺癌發(fā)病機制和復發(fā)中起著的重要作用[23]。

2010年，González-Reyes等[24]通過免疫組織化學、蛋白質印跡和實時PCR技術分析74例乳腺癌患者腫瘤中TLR3、TLR4和TLR9的表達水平。結果顯示：復發(fā)癌樣本中TLR3、TLR4和TLR9的mRNA水平顯著增加。腫瘤細胞中特別是TLR4和TLR9高水平表達，具有TLR3高表達腫瘤或單核炎性細胞具有高TLR4表達的腫瘤與更高的轉移概率顯著相關。提出TLR3、TLR4和TLR9的表達水平作為具有臨床意義的乳腺癌侵襲性指標，TLR可代表乳腺癌的治療的新靶標。Abdelhabib等[25]對沙特阿拉伯人群中127名乳腺癌患者和117名對照組研究了四種TLR4基因多態(tài)性（rs2770150、rs10759931、rs10759932和rs4986790），同時通過使用特異性抗TLR4抗體的免疫組織化學，在組織微陣列的70個臨床乳腺樣品組中測定乳腺癌和匹配的正常乳腺組織中TLR4蛋白的表達。結果表明，與正常組相比，絕經(jīng)后乳腺癌患者雌激素受體（ER）陰性組中TLR4的表達增加，與對照組（26.7%）相比，癌組中單核苷酸多態(tài)性rs10759931的G等位基因頻率顯著高于對照組（36.7%），表明這種多態(tài)性與該民族人口乳腺癌的發(fā)展密切相關。此外，TLR4多態(tài)性rs2770150與48歲以上患者的乳腺癌高度相關。TLR4基因多態(tài)性rs4986790與ER陰性組腫瘤相關。提出TLR4基因表達的變異可能影響乳腺癌的發(fā)展，其次是TLR4基因多態(tài)性與ER狀態(tài)密切相關，為更好地理解TLR4基因多態(tài)性在乳腺腫瘤發(fā)展中的意義以及遴選腫瘤生物標志物提供了支持。Jia等[26]的研究證實，TLR3還通過共激活β-catenin和NF-κB信號傳導促進乳腺癌干細胞（CSCs）的誘導。進一步鑒定了一種可以同時抑制β-連環(huán)蛋白和NF-κB信號的小分子豆蔻明，該豆蔻明能夠在體外有效地消除TLR3活化增強的CSC表型，并成功控制人乳腺癌異種移植物中TLR3刺激誘導的腫瘤生長。這些發(fā)現(xiàn)可為開發(fā)新策略奠定基礎，以防止在癌癥治療期間誘導CSC[27]。Berger等[28]研究TLR9在乳腺癌和卵巢癌細胞中的表達和分子活性。證實轉移性乳腺癌患者（n=18）血清中的低甲基化DNA水平高于同齡無腫瘤婦女（n=18），在乳腺癌細胞系和組織中，TLR9mRNA的表達與ER狀態(tài)相關（n=124，P=0.005）。在乳腺癌和卵巢癌標本中，表達與腫瘤分級的增加相關。福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）乳腺癌組織的免疫組化分析顯示激素受體（HR）陰性標本中TLR9蛋白表達較高（n=116，P<0.001）。通過體外劃痕試驗，觀察到轉染過表達TLR9的細胞系在受到CPG DNA刺激時表現(xiàn)出增加的細胞遷移。在評估乳腺癌中TLR9的分子活性時，發(fā)現(xiàn)NF-κB活性與TLR9 mRNA表達顯著正相關（r=0.7，P<0.001），提出在乳腺癌和卵巢癌中TLR9的表達與低分化有關，TLR9的過度表達和低甲基化DNA的刺激增強了癌細胞株的遷移能力。

NF-κB最早于B淋巴細胞的細胞核中提取的蛋白， 其功能具有多樣性可調(diào)控細胞增殖、分化、凋亡及惡性轉化。在參與癌癥相關炎癥的全部分子參與者中，眾所周知NF-κB是TLR激活反應的關鍵協(xié)調(diào)者。近年認為NF-κB與腫瘤的發(fā)生和癌癥進展有直接關聯(lián)。王玲等[29]的研究證實Celeeoxib可以通過下調(diào)NF-κB/p65蛋白的表達從而阻斷NF-κB信號途徑，抑制人乳腺癌MDA-MB-231細胞增殖，促進其凋亡。Khodabandehlou等[30]通過聚合酶鏈反應（PCR）檢測72例乳腺癌患者和31例健康對照者乳腺標本中HPV的存在，并對陽性病例進行基因分型。用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA和實時PCR技術）測量抑癌基因的表達水平，如p53、視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）、乳腺癌、卵巢癌易感基因（BRCA1、BRCA2）和炎性細胞因子包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、轉化生長因子β（TGF-β）、NF-κB和不同白細胞介素[ILs]（IL-1、IL6和IL-17）水平。結果證實在48.6%的乳腺癌樣本中檢測到HPVDNA，而對照組中HPV陽性僅為16.1%。HPV的陽性與炎性細胞因子（IL-1、IL-6、IL-17、TGF-β、TNF-α和NF-κB）水平和腫瘤進展增加有關。乳腺癌HPV陽性病例組中不同炎癥因子（包括IL-1、IL-6、IL-17、TGF-β、TNF-α、NF-κB和RONS）的表達水平與對照組樣本和HPV陰性乳腺癌組在統(tǒng)計學上差異顯著。

3 小結

綜上所述，慢性炎癥可以通過病毒致癌微生物途徑在腫瘤微環(huán)境中啟動，激活TLRs/NF-κB信號通路有助于腫瘤進展，進一步開展聯(lián)合檢測人乳腺癌、癌前病變和良性病變以及正常乳腺組織中高危型HPV16/18癌病毒蛋白和TLR4、NF-κB蛋白的表達以探討高危型HPV感染與人乳腺癌發(fā)生、發(fā)展之間的關系有助于筆者進一步了解HPV感染導致的炎癥與人乳腺癌病因學之間的關系。對TLR信號通路中關鍵蛋白的基礎研究可能會對預防乳腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供幫助。以TLR信號傳導途徑為靶點的治療方法可與新的或現(xiàn)有的化學療法、放射療法或免疫療法等方法聯(lián)合使用以治療乳腺癌。針對多種TLR的未來研究可能會為藥物開發(fā)和治療乳腺癌提供更有效的治療靶點。

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（收稿日期：2021-01-06） （本文編輯：姬思雨）