張妲，胡瑞海

自身免疫性胰腺炎（AIP）是自身免疫導(dǎo)致的慢性胰腺炎，以胰腺淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤并發(fā)生纖維化、胰腺腫大或胰管不規(guī)則狹窄、血清免疫球蛋白G（IgG）4水平升高、類固醇激素療效顯著為特征。AIP的臨床癥狀多樣，可表現(xiàn)為上腹痛、腹瀉、體質(zhì)量減輕和梗阻性黃疸等慢性胰腺炎的癥狀，也可以血糖升高為首發(fā)癥狀。由于AIP早期臨床表現(xiàn)無特異性，與慢性胰腺炎或胰腺癌等胰腺占位性疾病有很多相似之處，因此臨床上易誤診。姚靜等［1］總結(jié)了2014—2018年我國AIP患者的臨床特征，結(jié)果顯示349例患者中73例（20.92%）被誤診，誤診疾病多考慮胰腺癌，其中69例患者因診斷不明或誤診行外科手術(shù)治療。以血糖升高為首發(fā)癥狀的AIP患者，若無AIP典型的腹痛和黃疸表現(xiàn)，未行胰腺的影像學(xué)檢查，則易漏診［2］。本例患者以糖尿病酮癥酸中毒（DKA）伴腹痛為首發(fā)癥狀，伴有胰酶、炎癥指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物的升高，本文了描述其治療過程中實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果的變化，并就相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)及總結(jié)，以期提高廣大臨床醫(yī)師對(duì)該類疾病的診治水平。

1 病例簡介

患者，男，49歲。因“血糖升高2個(gè)月，腹痛20 d”入住中國人民解放軍空軍特色醫(yī)學(xué)中心?；颊?0 d前無明顯誘因出現(xiàn)腹部隱痛，進(jìn)食后明顯，無放射痛，大便稀，5～6次/d，于陽泉市第一人民醫(yī)院就診查空腹血糖13.8 mmol/L，尿糖（+++），尿酮體陽性，無酸中毒，考慮為“2型糖尿病”，經(jīng)補(bǔ)液、消酮、降糖等對(duì)癥治療（具體治療方案不詳），復(fù)查尿酮體轉(zhuǎn)陰?；颊唠S后一度出現(xiàn)雙側(cè)手足背輕度水腫，未予特殊治療，目前水腫已消失?；仡櫥颊?個(gè)月前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的體檢報(bào)告，當(dāng)時(shí)空腹血糖為7.79 mmol/L?；颊呒韧磕昃畜w檢，自訴血糖正常。患者病程中無明顯多尿、多飲、口干，無發(fā)熱、血尿、尿頻、尿急、尿痛，尿中無泡沫，無關(guān)節(jié)疼痛、紫癜，無黃疸、惡心、嘔吐等癥狀?；颊呔裆锌桑αγ黠@，食欲較差，睡眠正常，體質(zhì)量近20 d減輕10 kg，排尿正常，既往體健。個(gè)人史：吸煙30年，平均20支/d，無飲酒史。家族史：父親及兄弟中有2人患糖尿病。入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏88 次/min，呼吸頻率16次/min，血壓120/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。身高164 cm，體質(zhì)量75.5 kg，體質(zhì)指數(shù)（BMI）28.6 kg/m2。心、肺、腹查體無異常，雙下肢無水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.7×109/L、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.3×1012/L、血紅蛋白128 g/L、血小板計(jì)數(shù)397×109/L、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)67.0%；紅細(xì)胞沉降率 87 mm/1 h、C反應(yīng)蛋白（CRP）138.00 mg/L；尿常規(guī)：蛋白質(zhì)（-）、酮體（-）、葡萄糖 60 mmol/L；便常規(guī)：正常色、雙法便隱血陰性；生化指標(biāo)：空腹血糖11.3 mmol/L、血肌酐51 μmol/L、尿酸187 μmol/L、總膽固醇2.87 mmol/L、三酰甘油0.80 mmol/L、總蛋白73.3 g/L、白蛋白39.1 g/L、血淀粉酶624 U/L（參考范圍0～200 U/L）、鐵測(cè)定3.9 μmol/L、鐵蛋白505 μg/L；復(fù)查血淀粉酶689 U/L，血脂肪酶1 014 U/L（參考范圍0～52 U/L），尿淀粉酶 9 547 U/L（參考范圍20～800 U/L）；CA19-9 135.48 U/ml（參考范圍0～37.00 U/ml）；胰島素自身抗體（IAA）4.313 U/ml、谷氨酸脫羧酶（GAD）8.64 U/ml；糖化血紅蛋白8.9%；C肽0.91 ng/ml（參考范圍0.8～4.2 ng/ml）；抗核抗體譜（-）；IgG 16.3 g/L（參考范圍7.0～16.0 g/L），免疫球蛋白A（IgA）4.5 g/L（參考范圍0.7～5.0 g/L），免疫球蛋白M（IgM） 2.6 g/L（參考范圍0.4～2.8 g/L）。外送北京協(xié)和醫(yī)院化驗(yàn)IgG4為645 mg/L（參考范圍800～1 400 mg/L）。影像學(xué)檢查：上腹部CT平掃+增強(qiáng)掃描顯示胰腺彌漫性腫脹，密度均勻，胰管未見顯示，增強(qiáng)掃描中度均勻強(qiáng)化，胰腺周圍脂肪間隙模糊，可見纖維包膜影，左側(cè)腎前筋膜增厚，周圍多發(fā)淋巴結(jié)，較大者位于腹主動(dòng)脈左旁，為1.2 cm×1.1 cm，肝膽脾未見異常，腹腔及腹膜后未見腫大淋巴結(jié)，考慮為AIP（見圖1A～D）。超聲內(nèi)鏡檢查提示胰腺呈中低回聲，回聲略欠均勻，掃查整個(gè)胰腺未見占位性異?；芈?，胰腺頭部大小為3.0 cm×7.0 cm，體尾部厚度為1.2～1.0 cm，胰腺與周圍組織界限清晰（見圖2）。

圖1 治療前和治療5個(gè)月后腹部CT表現(xiàn)Figure 1 Abdominal CT findings performed before treatment and at 5-month treatment

圖2 超聲內(nèi)鏡檢查：胰腺呈中低回聲，回聲略欠均勻Figure 2 Endoscopic ultrasound findings：slightly inhomogeneous lowto-moderate level echoes noted on pancreas

診治及隨訪：鑒于超聲內(nèi)鏡下胰腺穿刺風(fēng)險(xiǎn)大，患者未同意行胰腺穿刺活檢。入院后第6天開始行甲潑尼龍 40 mg/d治療，治療3個(gè)月后逐漸減量?；颊叩募t細(xì)胞沉降率、CRP、CA19-9、胰酶及IgG、IgA、IgM水平隨著糖皮質(zhì)激素治療均恢復(fù)至參考范圍（見表1）。

表1 患者炎癥指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物及免疫球蛋白水平變化Table 1 Changes of this patient's inflammatory indicators，tumor markers and immunoglobulin levels

經(jīng)甲潑尼龍治療5個(gè)月后復(fù)查患者腹部CT平掃+增強(qiáng)掃描，提示胰腺輕度彌漫性腫脹，密度均勻，胰管未見擴(kuò)張，增強(qiáng)掃描中度均勻強(qiáng)化，胰腺周圍脂肪間隙略模糊，見少許條索影；周圍多發(fā)淋巴結(jié)，較大者位于腹主動(dòng)脈左旁，大小為1.0 cm×0.6 cm，增強(qiáng)掃描輕度強(qiáng)化；肝膽脾未見異常，腹腔及腹膜后未見腫大淋巴結(jié)，考慮為AIP，胰腺腫脹較前減輕，胰周纖維條索減少（見圖1E～H）。患者入院時(shí)監(jiān)測(cè)的末梢血空腹血糖為14.2 mmol/L，餐后2 h血糖為15.2～22.5 mmol/L，給予地特胰島素18 U/晚聯(lián)合門冬胰島素10 U/早、16 U/午、16 U/晚皮下注射。使用甲潑尼龍治療前空腹血糖為8～9 mmol/L，餐后2 h血糖為9～15 mmol/L，甲潑尼龍治療20 d后空腹血糖為5.4～6.4 mmol/L，餐后2 h血糖為9.0～10.0 mmol/L?；颊呤褂眉诐娔猃埌肽旰笸Ｋ?。停藥后隨訪至今無腹痛、腹瀉、乏力癥狀，食欲正常。繼續(xù)采用胰島素治療糖尿病，血糖控制一般。

2 討論

根據(jù)AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)國際共識(shí)，對(duì)AIP的診斷應(yīng)從影像學(xué)檢查開始。如患者有典型的影像學(xué)征象，且有實(shí)驗(yàn)室檢查或胰腺外受累證據(jù)，即可診斷為AIP，可行糖皮質(zhì)激素治療。本例患者病史短，新近出現(xiàn)血糖異常，以DKA起病，同時(shí)伴腹痛、腹瀉，乏力明顯、食欲差、體質(zhì)量明顯減輕；腹部CT有典型AIP的特點(diǎn)，即胰腺彌漫腫大，呈“臘腸樣”，有假包膜形成，胰管擴(kuò)張不明顯，延遲強(qiáng)化；實(shí)驗(yàn)室檢查提示炎癥指標(biāo)升高，CA19-9、胰酶升高，血脂不高，IgG升高，自身抗體陰性，IgG4水平不高。因患者擔(dān)心超聲內(nèi)鏡下胰腺穿刺風(fēng)險(xiǎn)，未獲得病理學(xué)證據(jù)?；颊呓?jīng)糖皮質(zhì)激素治療后胰腺腫脹明顯減輕，且從表1可以看出，使用糖皮質(zhì)激素治療后患者的IgG水平、紅細(xì)胞沉降率、CRP、CA19-9及胰酶水平均恢復(fù)至參考范圍，因此支持AIP的臨床診斷。

2.1 AIP與糖尿病的關(guān)系 AIP男女均可發(fā)病，男性居多，多發(fā)生在50歲以上人群［3］。國外報(bào)道AIP病例數(shù)占同期慢性胰腺炎病例的4%～13%［4］，我國報(bào)道的比例為3.6%～9.7%［5］。AIP分為Ⅰ型和Ⅱ型，兩者不僅組織學(xué)特點(diǎn)不同，其臨床特點(diǎn)也存在差異。70%的Ⅰ型AIP患者合并糖尿病，34.3%患者的糖尿病發(fā)生在AIP之前，56.9%患者的糖尿病與AIP同時(shí)發(fā)生，8.8%患者的糖尿病發(fā)生于AIP之后［6］。糖尿病分為1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病的病因可能與胰腺外分泌和內(nèi)分泌的自身免疫損傷、細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)、患者本身攜帶HLA DRB1 0405/DQB1 0401 1型糖尿病高危表型有關(guān)［7］。另外，88%的AIP合并1型糖尿病患者存在淀粉酶α2A抗體，后者有助于評(píng)估1型糖尿病患者發(fā)生AIP的風(fēng)險(xiǎn)［8］。有學(xué)者認(rèn)為AIP患者的糖尿病繼發(fā)于胰腺組織間質(zhì)炎癥［9］，有研究提示在IgG4水平增高但無AIP的患者中血糖異常的比例增多，并提出IgG4相關(guān)性糖尿病的概念［10］。本例患者胰島相關(guān)抗體陰性，C肽水平相對(duì)低下，結(jié)合患者起病2個(gè)月前體檢空腹血糖輕度升高，體型肥胖，考慮患者在2型糖尿病基礎(chǔ)上因AIP導(dǎo)致血糖惡化。

2.2 DKA伴腹痛的鑒別 32%的AIP患者會(huì)出現(xiàn)腹痛的癥狀，7%～15%的患者伴有大便性狀改變、食欲減退、乏力、體質(zhì)量下降［11］。DKA患者血清脂肪酶可顯著、非特異性升高，出現(xiàn)腹痛癥狀，這種情況下的腹痛可能與腹脹、腸梗阻有關(guān)，查體可發(fā)現(xiàn)患者腹部壓痛，但無反跳痛。除非有潛在腹部疾病，DKA相關(guān)腹痛通常經(jīng)治療后能迅速緩解。暴發(fā)性1型糖尿病患者血清胰酶可顯著升高［12］，高脂血癥誘發(fā)的急性胰腺炎常合并DKA［13］。本例患者血脂不高，非暴發(fā)性1型糖尿病，外院已糾正DKA，患者仍覺腹部隱痛且胰酶明顯升高，這種情況下需要警惕患者可能存在潛在疾病。《中國高血糖危象診斷與治療指南》［14］指出對(duì)糖尿病腹痛患者需認(rèn)真分析，因?yàn)楦雇醇瓤梢允荄KA的結(jié)果，也可能是DKA的誘因（尤其是年輕患者），如果脫水和代謝性酸中毒糾正后腹痛仍不緩解，則需進(jìn)一步檢查。

2.3 AIP的治療及預(yù)后 10%～25%的AIP患者可能不經(jīng)治療即自行緩解，因此國際胰腺病學(xué)協(xié)會(huì)只將有癥狀的AIP納入治療［15-16］，此觀點(diǎn)與日本指南相同［16］。激素類藥物誘導(dǎo)緩解應(yīng)使用潑尼松并以0.6～1.0 mg·kg-1·d-1為起始劑量，最小需要量為20 mg/d。通常每1～2周減5～10 mg/d，直至用藥量為20 mg/d，之后減5 mg/2周或40 mg/d持續(xù)4周，再之后減5 mg/周直至停藥，誘導(dǎo)緩解的療程應(yīng)維持12周。本患者治療上使用甲潑尼龍，減量過程較指南緩慢，這種方案對(duì)于AIP預(yù)后的影響有待通過隨訪評(píng)估。

王娜等［2］對(duì)1例AIP患者治療前后的胰島功能進(jìn)行了評(píng)估，提示胰島素絕對(duì)缺乏，糖皮質(zhì)激素治療后胰島功能恢復(fù)不佳。MIYAZAWA等［17］觀察了37例 AIP合并糖尿病患者糖皮質(zhì)激素治療后的血糖情況，發(fā)現(xiàn)15 例（40.5%）患者在診斷AIP前患糖尿病，17例（45.9%）患者為新發(fā)糖尿病，5例（13.5%）患者在糖皮質(zhì)激素治療后出現(xiàn)了類固醇糖尿病。新發(fā)糖尿病患者較AIP之前已患糖尿病的患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后血糖更可能顯著改善（糖尿病改善比例為58.8%與13.3%，停用降糖藥比例為35.3%與0）。本例患者在陽泉市第一人民醫(yī)院糾正DKA，至中國人民解放軍空軍特色醫(yī)學(xué)中心后開始降糖治療。患者使用糖皮質(zhì)激素后全天胰島素劑量未調(diào)整，但血糖控制較使用糖皮質(zhì)激素前明顯改善。糖皮質(zhì)激素治療能改善25%～45%的AIP合并糖尿病患者的臨床癥狀，但一般只有AIP早期患者才能經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療改善血糖，晚期患者血糖改善不明顯［16］。

AIP又稱IgG4相關(guān)性胰腺炎。診斷IgG4相關(guān)疾病的血清IgG4切點(diǎn)是135 mg/dl，其靈敏度為90%、特異度為60%［18］。本例患者IgG水平輕度升高，IgG4不高，提示IgG4升高并不是診斷AIP的必要條件和充分條件。感染、結(jié)締組織疾病、免疫缺陷狀態(tài)均是IgG4升高的影響因素，但血清 IgG4 的測(cè)定對(duì)于評(píng)估疾病的治療反應(yīng)及復(fù)發(fā)仍有一定臨床意義［19］。未經(jīng)治療的AIP患者中有新發(fā)糖尿病 （OR=8.333，P=0.012）、多臟器受累者 （OR=35，P=0.006） 是復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)人群［20］。血清IgG4水平≥550 mg/dl者傾向于AIP早期復(fù)發(fā)（P=0.127），但血清IgG水平≥1 800 mg/dl （P=0.724）、糖皮質(zhì)激素維持劑量≥5 mg/d（P=0.452）與早期復(fù)發(fā)無關(guān)；2～3年內(nèi)停用糖皮質(zhì)激素治療患者相比持續(xù)使用糖皮質(zhì)激素治療者復(fù)發(fā)更早（P=0.050、0.020）［17］。本例患者仍在隨訪中，預(yù)后情況有待進(jìn)一步評(píng)估。

本例AIP患者的診治過程提示臨床醫(yī)生需要強(qiáng)化糖尿病分型診斷的意識(shí)，尤其是在腹痛癥狀持續(xù)、肝酶或胰酶持續(xù)升高的患者中，需明確其血糖升高的病因，可結(jié)合影像學(xué)、血清IgG4檢測(cè)以輔助AIP的確診；及時(shí)診斷和早期使用糖皮質(zhì)激素有助于改善AIP合并糖尿病患者的預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：張妲負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)檢索和論文撰寫，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；胡瑞海負(fù)責(zé)病歷資料收集與整理。

本文無利益沖突。