陳杰翔 安宏元 李利

(1西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，四川 瀘州 646000；2瀘州市人民醫(yī)院乳腺外科；3西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院護(hù)理部)

目前關(guān)于膀胱癌的診斷方法多種多樣，其中常用的包括影像學(xué)方面檢查〔B超檢查、CT檢查、膀胱造影檢查、磁共振成像(MRI)檢查等〕；尿液脫落細(xì)胞學(xué)檢查；腫瘤標(biāo)志物檢查(例如膀胱腫瘤抗原、核基質(zhì)蛋白、癌胚抗原、糖鏈抗原125、β-葡糖糖醛酸甙酶等)；膀胱鏡檢查。目前仍以膀胱鏡檢查作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。本研究通過回顧性分析研究膀胱尿路上皮癌患者術(shù)前尿酸水平的變化情況，旨在評估尿酸與膀胱尿路上皮癌發(fā)生、發(fā)展等臨床資料的相關(guān)性，探討尿酸評價膀胱尿路上皮癌發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后判斷等情況的可靠性，明確尿酸影響膀胱尿路上皮癌發(fā)生的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1對象 選取2013年6月至2018年8月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科住院并通過手術(shù)治療的280例患者，男230例，女50例；<65歲143例，≥65歲137例；病理分級：低級別137例，高級別143例。術(shù)后所有患者病理標(biāo)本檢查確診為膀胱尿路上皮癌。隨機(jī)選取同時期健康體檢者129例為對照組，男55例，女74例，<65歲為83例，≥65歲46例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象均在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科住院并通過手術(shù)治療者，術(shù)前均未接受過放療、化療、生物治療、免疫治療及其他抗腫瘤治療；②手術(shù)標(biāo)本病理檢查均確診為膀胱尿路上皮癌；③患者臨床資料記錄齊全，均可提供術(shù)前完整的尿酸檢查結(jié)果及病理檢查資料；④患者術(shù)前檢查均無嚴(yán)重心腦血管系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、感染性疾病及腎功能不全性疾病。

1.2數(shù)據(jù)收集 研究對象均在入院次日清晨，在空腹?fàn)顟B(tài)下(禁食>8 h、禁飲>4 h)抽取5 ml肘靜脈血，置入真空抗凝試管，送臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心測量尿酸指標(biāo)，尿酸指標(biāo)由美國西門子拜爾全自動生化分析儀ADVIA 2400檢測獲得。術(shù)中所取的病理組織標(biāo)本送病理學(xué)教研室檢測，確診病理類型均為膀胱尿路上皮癌。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征(ROC)曲線以確定尿酸最佳的臨界值；危險(xiǎn)因素評價采用Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組尿酸水平比較 膀胱癌組男性尿酸水平〔(368.239±86.664 0)μmol/L〕高于對照組男性〔(322.261 8±55.893 5)μmol/L〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，膀胱癌組女性尿酸水平〔(299.184 0±73.190 8)μmol/L〕高于對照組〔(260.390 5±48.945 8)μmol/L〕,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。

2.2尿酸水平對膀胱癌的預(yù)測價值 男性尿酸的曲線下面積(AUC)為0.652，95%可信區(qū)間(CI)為0.583～0.721，選取尿酸的最佳臨界點(diǎn)為367.25 μmol/L時，靈敏度為48.7%，特異性為81.8%。女性尿酸的AUC為0.647，95%CI為0.548～0.747，選取尿酸的最佳臨界點(diǎn)為304.35 μmol/L時，靈敏度為46.0%，特異性為79.7%。見圖1，圖2。

圖1 尿酸水平與男性膀胱尿路上皮癌發(fā)生的ROC曲線

圖2 尿酸水平與女性膀胱尿路上皮癌發(fā)生的ROC曲線

2.3尿酸水平與膀胱尿路上皮癌發(fā)生的相關(guān)性分析 設(shè)計(jì)男性血尿酸水平為自變量，膀胱尿路上皮癌的發(fā)生為因變量，Logistic回歸分析結(jié)果表明，高尿酸狀態(tài)會提高膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR值=1.008，95%CI：1.003～1.012，P=0.000)；設(shè)計(jì)女性血尿酸水平為自變量，膀胱尿路上皮癌的發(fā)生為因變量，結(jié)果表明高尿酸狀態(tài)會提高膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR值=1.011，95%CI：1.004～1.018，P=0.001)。

3 討 論

膀胱尿路上皮癌占膀胱癌的90%～95%，是膀胱癌所有病理類型中最常見的一種〔1〕。腫瘤發(fā)生是一個復(fù)雜、多因素、多步驟的病理變化過程，既有內(nèi)在的遺傳影響因素，又有外在的環(huán)境影響因素，是二者相互作用的結(jié)果〔2〕。

高尿酸水平本身是一種尿酸代謝異常性疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的形成、發(fā)展及預(yù)后與高尿酸水平存在某種程度的關(guān)聯(lián)，涉及的機(jī)制或可能以下幾點(diǎn)有關(guān)，(1)慢性炎癥反應(yīng)：慢性炎癥的發(fā)生過程在一定程度上是通過尿酸的促炎癥特性來介導(dǎo)，尿酸通過單鈉尿酸鹽結(jié)晶體形式或可溶性因子的方式來發(fā)揮其促炎癥作用。溶解的尿酸進(jìn)入細(xì)胞體內(nèi)，激活Map激酶，進(jìn)而激活核因子(NF)-κB信號通路，誘導(dǎo)某些炎癥介質(zhì)的表達(dá)〔3〕。脂聯(lián)素、C反應(yīng)蛋白和瘦素是慢性炎癥反應(yīng)過程中的三種關(guān)鍵成分，與高尿酸水平和癌癥的發(fā)生有緊密聯(lián)系。

①脂聯(lián)素：脂聯(lián)素是一種抗炎蛋白，由脂肪細(xì)胞分泌產(chǎn)生，其含量的降低與各種癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)〔4〕。研究表明，在小鼠的代謝綜合征動物模型中，尿酸能夠降低血清中的脂聯(lián)素水平〔5〕，表明在尿酸水平和脂聯(lián)素物質(zhì)之間存在某種聯(lián)系。血清中脂聯(lián)素水平升高可以明顯降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和改善預(yù)后，利用脂聯(lián)素治療措施可以減緩腫瘤細(xì)胞的增殖速度和小鼠異種移植動物模型中乳腺癌細(xì)胞的進(jìn)展過程〔6〕。在脂聯(lián)素單倍劑量不足的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，使用小鼠乳房腫瘤病毒來源的多瘤病毒中期T抗原來誘導(dǎo)乳腺癌發(fā)生，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素單倍劑量不足的狀態(tài)能加劇乳腺癌的發(fā)生、侵蝕和發(fā)展〔7〕。目前研究顯示，脂聯(lián)素通過抑制wnt信號、Akt活性及腫瘤抑制基因-LKB1發(fā)揮其在乳腺腫瘤細(xì)胞中的作用〔8，9〕。此外，脂聯(lián)素缺乏可促進(jìn) PI3K/Akt的磷酸化和信號傳遞的過度活化，從而導(dǎo)致乳腺腫瘤細(xì)胞的增殖〔7〕。在檢測相關(guān)的膀胱癌患者血清脂聯(lián)素水平時發(fā)現(xiàn)，膀胱癌組血清脂聯(lián)素水平明顯低于正常對照組〔9〕。上述研究表明高血尿酸水平通過抑制血清脂聯(lián)素水平，能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

②C反應(yīng)蛋白：研究表明，血尿酸濃度升高與循環(huán)內(nèi)高水平促炎介質(zhì) C反應(yīng)蛋白相關(guān)〔10〕。C反應(yīng)蛋白的水平與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和癌癥的死亡率呈正相關(guān)〔11〕；C 反應(yīng)蛋白的水平也與結(jié)直腸癌、結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)；C反應(yīng)蛋白水平的升高同樣能增加肺癌、胃癌及腎細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)〔12〕。上述研究表明，C反應(yīng)蛋白是影響腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)重要生物學(xué)標(biāo)志，對血清尿酸水平升高所導(dǎo)致的潛在炎癥過程起預(yù)判作用。

③瘦素：瘦素是一種蛋白質(zhì)類激素，與脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)〔13〕。研究表明，瘦素在膀胱癌組織中的表達(dá)明顯高于正常膀胱組織。瘦素可以通過增加肝臟中尿酸的產(chǎn)生、減少腎臟中尿酸的排泄，從而導(dǎo)致高尿酸血癥〔14〕，上述研究結(jié)果表明，膀胱癌與高尿酸血癥之間以瘦素為介質(zhì)存在一定程度的聯(lián)系。機(jī)體內(nèi)瘦素水平升高可使癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，且與預(yù)后相關(guān)〔15〕。

(2)腫瘤細(xì)胞黃嘌呤氧化還原酶(XOR)：前期研究顯示，在多種類型的腫瘤細(xì)胞中均有XOR水平降低或缺乏的現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)〔14〕。研究表明，高尿酸水平通過刺激環(huán)氧化酶(COX)-2的分泌增加，進(jìn)而導(dǎo)致XOR的水平降低或失活，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

綜上，高尿酸水平與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后緊密相關(guān)，其機(jī)制可能與血尿酸關(guān)聯(lián)的脂聯(lián)素、C反應(yīng)蛋白及瘦素等共同構(gòu)成的慢性炎癥環(huán)境及腫瘤細(xì)胞中的XOR水平降低或失活有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)尿酸指標(biāo)與膀胱尿路上皮癌的發(fā)生具有顯著相關(guān)性，膀胱尿路上皮癌的發(fā)病與尿酸水平呈正相關(guān)，高尿酸水平(男性尿酸>367.25 μmol/L；女性尿酸>304.35 μmol/L)是增加膀胱尿路上皮癌發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，會增加膀胱尿路上皮癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，動態(tài)監(jiān)測尿酸水平，及時糾正高尿酸水平，對于降低膀胱尿路上皮癌的發(fā)生，提高膀胱尿路上皮癌患者的生存質(zhì)量均有一定幫助。