范 威

（滁州城市職業(yè)學(xué)院科研處 安徽滁州 239000）

一、引言

以咪唑[1]、吲哚[2]、喹啉[3]為代表的氮雜環(huán)化合物具有抗哮喘、抗腫瘤、抗癌等[4]藥理活性，可用作醛糖還原酶抑制劑[5]、AMPA受體拮抗劑[5]、γ-分泌酶抑制劑[6]等。除此之外，Isoretronecanol[7]、Horsfiline[7]、Immunosuppressant[8]等活性分子都是氮雜環(huán)化合物（圖1）。通過雙環(huán)化反應(yīng)[9]來合成氮雜環(huán)化合物[10]被國內(nèi)外課題組爭相報道。按照反應(yīng)原料的個數(shù)，可以將該類反應(yīng)分為單組分、兩組分和多組分三種。本文將從三個方面論述雙環(huán)化反應(yīng)在合成稠合氮雜環(huán)化合物中的應(yīng)用。

圖1 含有氮雜環(huán)骨架的活性分子

二、單組分雙環(huán)化反應(yīng)

SanthiaJ等[11]發(fā)展了N-碘代丁二酰亞胺（NIS）促進的串聯(lián)反應(yīng)，在無金屬條件下通過烯胺炔烴的[3+2]環(huán)加成，合成了茚并[1,2-c]吡咯。該反應(yīng)溫度適宜，但反應(yīng)時間略長（化學(xué)方程式1）。

化學(xué)方程式1

Cai Q等[12]通過連續(xù)的閉環(huán)復(fù)分解、異構(gòu)化、Pictet-Spengler串聯(lián)反應(yīng)，高對映選擇性地合成了四氫-β-咔啉。該反應(yīng)的產(chǎn)率達到了98%，ee值達到了99%，有效補充了金屬催化下的分子內(nèi)雙環(huán)化反應(yīng)（化學(xué)方程式2）。

化學(xué)方程式2

Inuki S等[13]描述了鈀催化下帶有游離羥基的烯丙基酰胺的環(huán)化反應(yīng)，以良好的非對映選擇性合成了吲哚并[4,3-fg]喹啉衍生物，拓展了喹啉骨架的構(gòu)建方法（化學(xué)方程式3）。

化學(xué)方程式3

三、兩組分雙環(huán)化反應(yīng)

ZhengP-F等[14]通過3-氯代吲哚酮和C,N-環(huán)甲亞胺亞胺之間的串聯(lián)（3+1）環(huán)化/重排反應(yīng)，構(gòu)建了六氫茚并[2,1-c]吡唑螺惡唑骨架。該反應(yīng)的優(yōu)點是溫度適宜，無需金屬催化（化學(xué)方程式4）。

化學(xué)方程式4

Lemen G S等[15]通過鈀催化的芳基氯與不飽和胺之間的偶聯(lián)反應(yīng)，以良好的化學(xué)選擇性和非對映選擇性合成了吡咯并吲哚和吡咯并喹啉（14例產(chǎn)物）。該反應(yīng)dr值大于20:1，但產(chǎn)率沒有突破80%，還值得進一步改進（化學(xué)方程式5）。

化學(xué)方程式5

Huang P等[16]描述了N'-（2-炔基亞芐基）酰肼與N-烯丙基乙酰胺的銀和鈀共催化反應(yīng)，通過6-內(nèi)環(huán)化、[3 + 2]環(huán)加成、3,3-σ重排過程，在室溫條件下生成了吡唑并[5,1-a]異喹啉。該反應(yīng)整體產(chǎn)率維持在75%以上，個別取代基的產(chǎn)率僅為50%左右，有待改善（化學(xué)方程式6）。

化學(xué)方程式6

Jiang M等[17]報道了銅催化的Ullmann型反應(yīng)，通過分子間C-C和分子內(nèi)C-N偶聯(lián)實現(xiàn)了吲哚并[2,1-b]喹唑啉的多米諾合成。該反應(yīng)的產(chǎn)率普遍不高，且只有吸電子取代基的氰基衍生物才應(yīng)用于該反應(yīng)，原料范圍狹窄（化學(xué)方程式7）。

化學(xué)方程式7

MandadapuAK等[18]描述了通過銅催化的1,3-二炔與疊氮化物的偶聯(lián)反應(yīng)來合成萘并[1,2-d][1,2,3]三唑的方案。該反應(yīng)選用的催化劑和溶劑廉價，溫度適宜，但反應(yīng)需要2-4天，周期太長，且產(chǎn)率僅為40-60%（化學(xué)方程式8）。

化學(xué)方程式8

YuF等[19]從靛紅和雜環(huán)烯酮縮醛胺出發(fā)，通過靛紅的開環(huán)反應(yīng)合成了吡咯并[3,4-c]吡啶。該反應(yīng)實現(xiàn)了吲哚骨架向喹啉骨架的轉(zhuǎn)變，但選用的溶劑甲苯不是綠色溶劑，需要繼續(xù)探究與改進（化學(xué)方程式9）。

化學(xué)方程式9

JiX等[20]從取代的2-（1H-苯并[d]咪唑-2-基）苯胺和酸出發(fā)，在金催化下合成了苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]喹唑啉。該反應(yīng)的產(chǎn)率為36-99%，底物范圍廣，但缺點也不容忽視。選用的溶劑是易致癌的甲苯，且催化劑是昂貴的金配合物（化學(xué)方程式10）。

化學(xué)方程式10

四、多組分雙環(huán)化反應(yīng)

Lin Z等[21]報道了串聯(lián)[3+2]環(huán)加成/硝唑酮和活化的亞甲基異氰酸酯的還原環(huán)化反應(yīng)，合成了吡咯并[2,3-b]喹諾酮。該反應(yīng)的溫度過高，如何將反應(yīng)溫度降低下來值得深思（化學(xué)方程式11）。

化學(xué)方程式11

Yu F-C等[22]開發(fā)了烯胺酮，胺和靛紅的三組分串聯(lián)反應(yīng)，在130℃條件下合成了吡咯并[3,4-c]吡啶，實現(xiàn)了五元環(huán)向六元環(huán)的轉(zhuǎn)變。該反應(yīng)用時短，成本低，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)新穎（化學(xué)方程式12）。

化學(xué)方程式12

五、結(jié)語

雙環(huán)化反應(yīng)是合成稠合氮雜環(huán)化合物的重要方法。通過單組分雙環(huán)化反應(yīng)合成了茚并[1,2-c]吡咯、β-咔啉、吲哚并[4,3-fg]喹啉等氮雜環(huán)化合物。通過兩組分雙環(huán)化反應(yīng)合成了吡唑并[5,1-a]異喹啉、吲哚并[2,1-b]喹唑啉、萘并[1,2-d][1,2,3]三唑等氮雜環(huán)化合物。通過多組分雙環(huán)化反應(yīng)合成了吡咯并[2,3-b]喹諾酮、吡咯并[3,4-c]吡啶等氮雜環(huán)化合物。以上雙環(huán)化反應(yīng)既豐富了雜環(huán)化合物的種類，又為探索新的研究方法提供了寶貴經(jīng)驗。