姚玲莉 王金秋 郭宇 葉丹

【摘要】 乳腺小細(xì)胞癌是一種形態(tài)上低分化的乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，發(fā)病率極低，預(yù)后極差。治療除了手術(shù)以外還有輔助治療。目前針對乳腺小細(xì)胞癌臨床上暫無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，臨床上多參考肺小細(xì)胞癌，但效果不佳。輔助治療方案的選擇應(yīng)依據(jù)腫瘤免疫組化，以期達(dá)到個(gè)體化精準(zhǔn)治療，有效改善患者生存結(jié)果。本文復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻(xiàn)，從內(nèi)分泌治療、化學(xué)治療、靶向治療、免疫治療等方面介紹乳腺小細(xì)胞癌的輔助治療研究進(jìn)展。其中，內(nèi)分泌治療和細(xì)胞毒性藥物治療在乳腺小細(xì)胞癌中應(yīng)用較廣，靶向治療和免疫治療有多項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)，是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】 乳腺小細(xì)胞癌 乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌 乳腺癌 輔助治療

Research Status of Adjuvant Therapy for Small Cell Carcinoma of the Breast/YAO Lingli， WANG Jinqiu， GUO Yu， YE Dan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（29）： -188

[Abstract] Small cell carcinoma of the breast is a morphologically poorly differentiated neuroendocrine tumor with extremely low morbidity and poor prognosis. Treatments have adjuvant therapies in addition to surgery. However， at present， there is no standard treatment for breast small cell carcinoma， and lung small cell carcinoma is often referred to in clinic， but it doesnt work well. The choice of adjuvant therapy is based on tumor immunohistochemistry in order to achieve individual accurate treatment and effectively improve the survival results of patients. This article reviews the literature at home and abroad and introduces the research progress of adjuvant therapy for breast small cell carcinoma from the aspects of endocrine therapy， chemotherapy， targeted therapy and immunotherapy. Among them， endocrine therapy and chemotherapy are widely used in breast small cell carcinoma， targeted therapy and immunotherapy have a number of related clinical trials， which are the current research hotspots.

[Key words] Small cell carcinoma of breast Neuroendocrine carcinoma of the breast Breast cancer Adjuvant therapy

First-authors address： School of Medicine， Ningbo University， Ningbo 315211， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.29.046

乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤被視為一種上皮起源的獨(dú)立的實(shí)體乳腺癌，并以形態(tài)學(xué)分類，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌為小細(xì)胞癌[1]。95%原發(fā)小細(xì)胞癌常發(fā)生在肺部，原發(fā)乳腺小細(xì)胞癌（small cell carcimoma of breast，SCCB）發(fā)生率極低，占原發(fā)性乳腺癌不足1%。但SCCB是一種高度惡性的腫瘤，發(fā)現(xiàn)時(shí)相對晚期，42%的乳腺小細(xì)胞癌患者表現(xiàn)為局限性疾病，39%的患者表現(xiàn)為局部疾病，19%的患者表現(xiàn)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)關(guān)于乳腺小細(xì)胞癌的大型SEER數(shù)據(jù)庫研究顯示，與乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相比，它的疾病特異性生存期（disease-specific survival，DSS）和總生存期（overall survival，OS）更短，5年DSS率為50.5%，5年OS率為32%[2]。介于病例數(shù)較少，目前缺乏大型前瞻性研究與針對性臨床治療指南，臨床上以肺小細(xì)胞癌輔助治療方案為參考，常難達(dá)到預(yù)期效果，亟須進(jìn)一步提高對它的認(rèn)識與總結(jié)。

1 內(nèi)分泌治療

盡管在形態(tài)上SCCB與肺小細(xì)胞癌相似，但不同解剖部位的低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在生物學(xué)行為和基因組特征上存在差異，乳腺小細(xì)胞癌病理組織33%～50%表現(xiàn)為ER、PR呈陽性[3]。在過去臨床實(shí)踐中，參照免疫組化結(jié)果對激素受體陽性患者采取內(nèi)分泌治療，展現(xiàn)出有益的生存結(jié)果。WEI等[4]報(bào)道了第一個(gè)乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病例對照，共入組68例對象，并與2組浸潤性乳腺癌匹配，結(jié)果顯示經(jīng)內(nèi)分泌治療患者5年總生存率為90%，5年無病生存率80%，而未經(jīng)內(nèi)分泌治療患者僅分別為33%和27%。由于樣本數(shù)量局限，未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍提示內(nèi)分泌治療對延長患者總生存期和無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期有一定意義。我國學(xué)者王杰等[5]和黃莉等[6]回顧性分析研究中也有相同結(jié)論。激素受體表達(dá)陽性的SCCB，包括晚期轉(zhuǎn)移患者同樣對內(nèi)分泌治療展現(xiàn)良好的反應(yīng)性。據(jù)文獻(xiàn)[7]報(bào)道，激素受體表達(dá)陽性的晚期骨轉(zhuǎn)移SCCB患者，依據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)啟用來曲唑治療后，PET-CT顯示骨轉(zhuǎn)移消失，縱隔淋巴結(jié)變小，并且臨床反應(yīng)時(shí)間維持至少12個(gè)月。因此建議在乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌患者治療中其他激素受體陽性浸潤性癌一樣，同樣加入內(nèi)分泌治療。2019年WHO推薦可根據(jù)腫瘤的雌激素受體（estrogen receptor，ER）狀態(tài)決定對乳腺小細(xì)胞癌是否采取內(nèi)分泌治療[8]。內(nèi)分泌治療具有成本低、副作用相對較小等優(yōu)點(diǎn)，在SCCB中降低腫瘤復(fù)發(fā)，改善生存期，仍需大樣本數(shù)據(jù)和長期隨訪結(jié)果支持。

2 化學(xué)治療

化療常用于復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者。從病理學(xué)而言，SCCB分化程度較低，腫瘤細(xì)胞呈浸潤性，細(xì)胞密集，深染，胞漿稀少，組織學(xué)分級高于其他類型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，腫瘤內(nèi)壞死區(qū)常見，淋巴血管浸潤頻繁[9]。免疫組化常顯示Ki-67高表達(dá)[10]，至少>40%[11]，意味著SCCB腫瘤增殖活性高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增大，而Ki-67高表達(dá)患者可從化療中獲益[12]。各方認(rèn)為，對SCCB患者應(yīng)推薦化療，尤其是早期SCCB。ⅡA期絕經(jīng)前SCCB患者術(shù)后采用順鉑聯(lián)合依托泊化療，在術(shù)后2年隨訪期間內(nèi)，未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)[13]。早期小細(xì)胞癌從化療獲益更大。Dakhil等[14]提出，肺外小細(xì)胞癌預(yù)后主要與診斷階段、治療方式有關(guān)，其中化療與肺外小細(xì)胞癌患者的總生存期有關(guān)。尤其是局限性病變的早期患者，接受化療后中位生存期為65個(gè)月，而未接受化療僅為7個(gè)月（P=0.007），與接受化療的晚期轉(zhuǎn)移患者無明顯差異，而同樣未接受化療的晚期轉(zhuǎn)移患者中位生存期縮短至3個(gè)月[95%CI（0.1，5）]。對于局部晚期或無法手術(shù)的患者，可采用新輔助化療。張永林等[15]報(bào)道1例SCCB接受6個(gè)周期多西他賽、表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案，腫瘤縮小54.83%。新輔助化療在SCCB中也可縮小腫塊，為患者爭取手術(shù)機(jī)會。

在未確立標(biāo)準(zhǔn)治療方案之前，多種化療方案可能帶來盲目使用細(xì)胞毒性藥物和過度治療等不良結(jié)果。如何選擇最佳化療方案？部分學(xué)者認(rèn)為適用于早期肺小細(xì)胞癌的一線方案鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合依托泊苷，仍是多數(shù)包括SCCB在內(nèi)的肺外小細(xì)胞癌的治療首選[14，16]?；颊呖色@得客觀緩解，但多為部分緩解并且持續(xù)時(shí)間短[17]。SCCB具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在以鉑類為基礎(chǔ)方案化療后，氨柔比星單藥可用作敏感復(fù)發(fā)人群有效的補(bǔ)救治療[18]。但仍有學(xué)者持不同意見，Inno等[12]認(rèn)為目前缺乏乳腺腫瘤中順鉑及依托泊苷有效數(shù)據(jù)，建議根據(jù)導(dǎo)管癌指南進(jìn)行治療。

3 放療

3.1 局部放療 依據(jù)術(shù)中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及是否保乳對乳腺癌患者進(jìn)行腫瘤區(qū)域和淋巴結(jié)放射治療，是乳腺癌患者術(shù)后重要管理手段。在Hare等[19]研究中提示放療對早期局部患者更有意義，該研究共收集199例SCCB病例，劃分為局限病變組、局部病變組和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組，并與同時(shí)期的81 933例肺小細(xì)胞癌階段特異生存率比較。結(jié)果顯示，就生存結(jié)果而言，局限病變組（150個(gè)月 vs 16個(gè)月，P<0.01）和局部病變組（56個(gè)月 vs 13個(gè)月，P<0.01）更佳，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組（7個(gè)月 vs 7個(gè)月，P=0.43）則效果不佳。但局部（202個(gè)月 vs 147個(gè)月，P=0.48）或區(qū)域性疾?。?2個(gè)月 vs 75個(gè)月，P=0.650）的患者的OS差異無顯著相關(guān)性，與放療無關(guān)。臨床治療中，仍建議患者進(jìn)行局部放療，它可降低早期局限病變患者的復(fù)發(fā)率并改善生存。

3.2 顱內(nèi)預(yù)防性照射 當(dāng)發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，血腦屏障的存在，使進(jìn)入顱內(nèi)的化療藥物濃度減低，不足以殺傷顱內(nèi)腫瘤細(xì)胞。進(jìn)行顱內(nèi)預(yù)防性照射可以有效減少顱內(nèi)轉(zhuǎn)移發(fā)生，提高患者生存率。一般而言，肺外小細(xì)胞癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為1.7%～40%[20]，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低于肺小細(xì)胞癌。但在臨床中不常規(guī)推薦乳腺小細(xì)胞癌患者行顱內(nèi)預(yù)防性照射。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移發(fā)生率主要與小細(xì)胞癌原發(fā)部位有關(guān)[20]，除原發(fā)頭頸部和前列腺小細(xì)胞癌患者發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高外，其他肺外小細(xì)胞癌患者不推薦進(jìn)行顱內(nèi)預(yù)防性照射。

4 靶向治療

4.1 人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor，HER2） 靶向治療是近年的研究熱點(diǎn)，在各類腫瘤中有廣泛應(yīng)用。HER2在SCCB組織中僅偶爾表達(dá)，作用尚不明確，但可以假設(shè)它與對其他浸潤性乳腺癌的作用相似，考慮對HER2陽性的SCCB進(jìn)行抗HER2治療[8]。臨床相關(guān)抗HER2靶向治療治療數(shù)據(jù)較為缺乏。

4.2 PIK3CA途徑 PIKCA基因編碼I類磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylino-sitol 3-kinases，PI3Ks）的p110催化亞單位。PI3Ks作為PI3K-AKT信號傳導(dǎo)通路上重要激酶，受到細(xì)胞表面受體激活后，通過磷酸化作用，觸發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)信號傳遞。PIK3CA基因突變后，PI3Ks在細(xì)胞生長、增殖、凋亡、自噬等重要信息傳遞中失去作用[21]，導(dǎo)致細(xì)胞過度生長，形成腫瘤細(xì)胞。在報(bào)道中乳腺小細(xì)胞癌PIK3CA基因突變頻率較肺小細(xì)胞癌更高。McCullar等[22]對19例SCCB進(jìn)行了全面的基因組分析，并以58例肺小細(xì)胞癌為對照，結(jié)果表明所有病例HER-2和cMET均未擴(kuò)增，但有33%SCCB中存在PIK3CA基因突變，而在肺小細(xì)胞癌腫未發(fā)現(xiàn)突變（P=0.005）。在BRCA2突變種子系攜帶者中復(fù)發(fā)為小細(xì)胞癌的乳腺癌的研究顯示，發(fā)現(xiàn)兩種腫瘤中存在的相同的PIK3CA E42K突變[23]。提示PIK3CA基因突變可能成為治療SCCB的重要靶點(diǎn)。PI3K途徑抑制劑相關(guān)實(shí)驗(yàn)正在研究中，如Taselisib及Alpelisib。一項(xiàng)Ⅰ期藥物劑量遞增試驗(yàn)證明，Taselisib對PIK3CA突變腫瘤患者具有更高活性，不論是PIK3CA基因野生型或突變型均有活性[24]。在另一項(xiàng)Ⅰb期臨床研究中，Alpelisib與氟維司群聯(lián)用，則表現(xiàn)對絕經(jīng)后PIK3CA改變或PIK3CA野生型乳腺癌患者更大的活性[25]。

4.3 生長抑素受體（SSTR） SSTR屬于G-蛋白耦聯(lián)受體家族[26]，表達(dá)于正常組織和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞膜表面，傳遞可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、存活和血管生成的信號。Kontogeorgos等[27]首次研究SSTR在具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的乳腺癌中的全譜表達(dá)狀態(tài)，總體優(yōu)勢受體為SSTR2A、SSTR2B、SSTR3和SSTR5。乳腺小細(xì)胞癌具有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞特征，腫瘤細(xì)胞表面可正常表達(dá)生長抑素受體。在SSTR陽性腫瘤中，肽受體放射性核素療法（PRRT）放射性核素直接特異性運(yùn)輸至腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，在常規(guī)化療失敗后或也作為一線或二線治療[28]。

4.4 程序性死亡蛋白1（program death protein1，PD-1）和程序性死亡受體-配體1（program death protein ligand1，PD-L1） PD-1和PD-L1單抗能夠阻斷PD-1對效應(yīng)T細(xì)胞的抑制，從而釋放癌癥免疫特異性反應(yīng)，加強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞殺傷作用，作為免疫檢查點(diǎn)在腫瘤治療中廣泛應(yīng)用。在食管小細(xì)胞癌中，PD-L1表達(dá)陽性不論是否進(jìn)行放療，對標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法的反應(yīng)率有增加趨勢，而且生存期均有改善[29]。免疫失調(diào)在SCCB的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，50%SCCB表達(dá)PD-1[22]，對此部分患者使用PD-L1通路抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法，或許可達(dá)到更理想的效果。除PD-1/PD-L1軸外，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4，淋巴細(xì)胞活化基因3途徑的乳腺癌免疫檢查點(diǎn)療法仍在臨床試驗(yàn)中。

5 小結(jié)

乳腺小細(xì)胞癌與其他類型乳腺癌相比，生存結(jié)果較差，腫瘤分期、分級往往影響患者預(yù)后。乳腺小細(xì)胞癌與肺小細(xì)胞癌在病理形態(tài)上有一定相似，但不同解剖部位的低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在生物學(xué)行為和基因組特征上存在差異。盡管當(dāng)前暫無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但應(yīng)根據(jù)常規(guī)乳腺癌患者分子表達(dá)特征，采用內(nèi)分泌治療、化療、放療等合適多模式輔助治療可提高腫瘤的反應(yīng)性，延長患者生存時(shí)間，減少復(fù)發(fā)。隨著基因分子表達(dá)、免疫機(jī)制研究的深入，PIK3CA、PD-1、SSTR等位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)將提供改善生存結(jié)果更多治療手段。

參考文獻(xiàn)

[1] Tan P H，Schnitt S J，van de Vijver M J，et al.Papillary and neuroendocrine breast lesions： The who stance[J].Histopathology，2015，66（6）：761-770.

[2] Cloyd J M，Yang R L，Allison K H，et al.Impact of histological subtype on long-term outcomes of neuroendocrine carcinoma of the breast[J].Breast Cancer Research and Treatment，2014，148（3）：637-644.

[3] Mirza I A， Shahab N.Small cell carcinoma of the breast[J].Seminars in Oncology，2007，34（1）：64-66.

[4] WEI B，DING T，XING Y，et al.Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast： A distinctive subtype of aggressive mammary carcinoma[J].Cancer，2010，116（19）：4463-4473.

[5]王杰，王昕，王翔.10例乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床特點(diǎn)及診斷[J].癌癥進(jìn)展，2016，14（10）：993-995，998.

[6]黃莉，席志賓，韓國暉，等.乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌七例病理特征及預(yù)后分析 [J].腫瘤研究與臨床，2015，27（7）：484-486.

[7] Alkaied H，Harris K，Brenner A，et al.Does hormonal therapy have a therapeutic role in metastatic primary small cell neuroendocrine breast carcinoma？ Case report and literature review[J].Clinical Breast Cancer，2012，12（3）：226-230.

[8] Hoon Tan P，Ellis I，Allison K，et al.The 2019 who classification of tumours of the breast[J].Histopathology，2020，77（2）：181-185.

[9] Pareja F，DAlfonso T.Neuroendocrine neoplasms of the breast： A review focused on the updated world health organization （WHO） 5th edition morphologic classification[J].The Breast Journal，2020，26（6）：1160-1167.

[10] ZHANG Y，CHEN Z，BAO Y，et al.Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast： A prognostic research of 107 chinese patients[J].Neoplasma，2013，60（2）：215-222.

[11] ?zdirik B，Kayser A，Ullrich A，et al.Primary neuroendocrine neoplasms of the breast： Case series and literature review[J].Cancers，2020，12（3）：733.

[12] Inno A，Bogina G，Turazza M，et al.Neuroendocrine carcinoma of the breast： Current evidence and future perspectives[J].The Oncologist，2016，21（1）：28-32.

[13] Abou Dalle I，Abbas J，Boulos F，et al.Primary small cell carcinoma of the breast： A case report[J].Journal of Medical Case Reports，2017，11（1）：290.

[14] Dakhil C S，Wick J A，Kumar A K，et al.Extrapulmonary small cell carcinoma： The university of kansas experience and review of literature [J].Medical oncology （Northwood， London， England），2014，31（10）：187.

[15]張永林，劉超，鄭朝婷，等.乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌20例臨床診療分析[J].中華內(nèi)分泌外科雜志，2019，13（5）：387-392.

[16] Ochsenreither S，Marnitz-Schultze S，Schneider A，et al.

Extrapulmonary small cell carcinoma （epscc）： 10 years multi-disciplinary experience at charité[J].Anticancer Research，2009，29（8）：3411-3415.

[17] Kim J H，Lee S H，Park J，et al.Extrapulmonary small-cell carcinoma： A single-institution experience[J].Japanese Journal of Clinical Oncology，2004，34（5）：250-254.

[18] Nio K，Arita S，Isobe T，et al.Amrubicin monotherapy for patients with extrapulmonary neuroendocrine carcinoma after platinum-based chemotherapy[J].Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2015，75（4）：829-835.

[19] Hare F，Giri S，Patel J K，et al.A population-based analysis of outcomes for small cell carcinoma of the breast by tumor stage and the use of radiation therapy[J].Springer Plus，2015，4：138.

[20] Yaz?c? O，Ozdemir N Y，Sendur M A，et al.Current approaches for prophylactic cranial irradiation in extrapulmonary small cell carcinoma [J].Current Medical Research and Opinion，2014，30（7）：1327-1336.

[21] Olivier M，Hollstein M，Hainaut P.Tp53 mutations in human cancers： Origins， consequences， and clinical use[J].Cold Spring Harbor Perspectives in Biology，2010，2（1）：a001008.

[22] McCullar B， Pandey M，Yaghmour G，et al.Genomic landscape of small cell carcinoma of the breast contrasted to small cell carcinoma of the lung[J].Breast Cancer Research and Treatment，2016，158（1）：195-202.

[23] Niravath P，Eble T，Contreras A，et al.Breast adenocarcinoma recurring as small cell carcinoma in a patient with a germline brca2 mutation： Clonal evolution unchecked[J].Experimental Hematology & Oncology，2015，4（1）：1.

[24] Juric D，Krop I，Ramanathan R K，et al.Phase I dose-escalation study of taselisib， an oral PI3K inhibitor， in patients with advanced solid tumors[J].Cancer Discovery，2017，7（7）：704-715.

[25] Juric D，Janku F，Rodon J，et al.Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-altered and PIK3CA-wild-type estrogen receptor-positive advanced breast cancer： A phase 1b clinical trial[J/OL].JAMA Oncol，2019，5（2）：e184475.

[26] Theodoropoulou M，Stalla G.Somatostatin receptors： From signaling to clinical practice[J].Frontiers in Neuroendocrinology，2013，34（3）：228-252.

[27] Kontogeorgos G，Thodou E，Choreftaki T.Investigation of somatostatin receptor profile of neuroendocrine carcinomas of the breast [J].Pathology， Research and Practice，2020，216（9）：153066.

[28] Anlauf M，Neumann M，Bomberg S，et al.neuroendocrine neoplasms of the breast[J].Der Pathologe，2015，36（3）：261-270.

[29] Salhab M，Migdady Y，Donahue M，et al.Immunohistochemical expression and prognostic value of PD-L1 in extrapulmonary small cell carcinoma： A single institution experience[J].

J Immunother Cancer，2018，6（1）：42.

（收稿日期：2021-01-07） （本文編輯：張爽）