李奇素，劉永剛，南然，惠建萍，李京濤，魏海梁，閆曙光

【提要】 門靜脈高壓是肝硬化并發(fā)癥之一，其發(fā)生機制較為復雜，肝內(nèi)梗阻是最為直觀的病理機制，肝內(nèi)梗阻分為機械梗阻和動態(tài)成分兩種因素，分別通過不同的機制影響門靜脈壓力。內(nèi)臟血管擴張通過增加門脈血流量而加重門靜脈高壓，而內(nèi)臟血管擴張基于血管擴張物質(zhì)的釋放、血管收縮劑反應(yīng)性降低和神經(jīng)相關(guān)因素導致PHT。本文對引起PHT的肝內(nèi)外因素進行綜述，將下一步研究和臨床治療廣泛結(jié)合提供新的研究思路，啟發(fā)新的治療靶點，以期為該領(lǐng)域的研究奠定理論基礎(chǔ)。

肝硬化是引起門靜脈高壓及其并發(fā)癥最常見的原因，持續(xù)的肝臟損傷導致纖維化和門靜脈高壓增加，當門靜脈壓力壓力梯度(HVPG)>10 mmHg時可能出現(xiàn)失代償和食管靜脈曲張，在代償性肝硬化中，食管靜脈曲張的發(fā)生率分別約為每年7%～8%，且靜脈曲張出現(xiàn)后，其直徑以相似的速度增長，并且每年可能在5%～15%的患者中破裂出血[1]。全球每年約有200萬人死于慢性肝病，其中100萬人死于肝硬化并發(fā)癥[2]。PHT癥(portal hypertension，PHT)是由于肝內(nèi)循環(huán)的解剖和功能變化導致的門靜脈對輸入靜脈流量的阻力增加以及內(nèi)臟血管擴張和心輸出量增加導致的門靜脈流量增加的累積效應(yīng)[3]。肝硬化假小葉形成、肝內(nèi)機械梗阻和肝內(nèi)皮細胞功能障礙、肝星狀細胞活化等動態(tài)成分引起肝臟血管生成，門靜脈血流受阻形成PHT繼發(fā)側(cè)支循環(huán)，外周血管擴張進一步引起全身血液高動力循環(huán)，加重門靜脈高壓。因此，探索PHT的發(fā)病機制對該病潛在治療靶點具有重要意義。

1 肝血管梗阻

肝血管阻力增加是由肝結(jié)構(gòu)改變引起的肝內(nèi)梗阻和肝血管張力改變共同作用的結(jié)果，20世紀80年代以前使用“后向血流”學說來闡述肝硬化門靜脈高壓的形成機制，即硬化肝臟內(nèi)的假小葉以及血管紊亂重構(gòu)共同促使門靜脈阻力增加，導致門靜脈血流減少、內(nèi)臟血流淤滯和低灌注，最終形成PHT。PHT的外科門腔靜脈分流術(shù)即是使用支架在肝靜脈和門靜脈系統(tǒng)之間創(chuàng)建了肝內(nèi)分流，使之前受阻的血流繞過硬化的肝臟，緩解了PHT[4]。其中TIPS(經(jīng)頸靜脈門體肝內(nèi)分流術(shù))可有效緩解PHT，降低胃腸道黏膜瘀血程度，有報道指出，經(jīng)TIPS術(shù)后患者短期內(nèi)肝功能減退，可能是由于術(shù)后肝臟一過性缺血導致，隨著時間推移，術(shù)后高動力循環(huán)解除，腸肝循環(huán)中炎癥介質(zhì)下降，使肝功能濾過及清除能力可逐漸好轉(zhuǎn)[5]。

2 動態(tài)成分

肝硬化門靜脈血流的肝阻力增加還伴有肝血管張力增加而產(chǎn)生的動態(tài)成分[6]。這種動態(tài)成分的原因來自肝竇內(nèi)皮細胞(LESCs)的內(nèi)皮功能障礙、活化的肝星狀細胞(HSC)、肝內(nèi)血管生成、血栓形成和其他血管收縮劑的作用。HSC是一種肝臟特異性間充質(zhì)細胞，在正常肝臟中，HSC保持靜止(QHSCs)，含有維生素A和大量脂滴；在肝損傷時，從受損的肝細胞和免疫細胞接收自分泌或旁分泌信號轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨燃せ?、增殖、運動和收縮的肌成纖維細胞表型，稱為肝星狀細胞激活(AHSCs)，具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮增殖、收縮調(diào)節(jié)血管張力、細胞外基質(zhì)的形成以及調(diào)節(jié)的功能[7]。

2.1 星狀細胞(HSC)作用機制

2.1.1 內(nèi)皮素1(ET-1) 在受損的肝臟中，HSC以自分泌和旁分泌的方式表達或應(yīng)答ET-1。ET-1是一種有效的內(nèi)源性血管收縮劑，通過G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)發(fā)揮作用，ET-1的高親和力發(fā)揮血管的收縮效應(yīng)。HSC的活化增加了ET-1的產(chǎn)生，增強血管收縮和PHT[8]。HSC與成為ET-1的自分泌靶點，內(nèi)皮素與G蛋白偶聯(lián)受體內(nèi)皮素A(ETA)和內(nèi)皮素B(ETB)結(jié)合，這兩種受體分別出現(xiàn)在血管平滑肌細胞(VSMC)和內(nèi)皮細胞上，協(xié)同發(fā)揮血管收縮的作用，從而增加肝血管的阻力和張力[9]。在肝硬化動物模型中，ET-1已被證明旁分泌和自分泌因子來激活HSC并增加肝臟門靜脈血流的壓力，從而引起門靜脈壓力升高[10]。同時，在慢性肝損傷時，肝細胞分泌TGF-β、TNF-α、血小板活化因子(PAF)等多種促炎標志物，進而刺激LSECs分泌ET-1。研究表明TGF-β1是強大的致炎因子，對HSC有極強的活化作用，TGF-β1能夠誘導細胞活化，加快肝纖維化的進程[11]。因此，PHT與HSC的激活和ET-1有著巨大的聯(lián)系。

2.1.2 收縮調(diào)節(jié)血管張力 肝損傷時活化的HSC獲得增殖、收縮和肌成纖維細胞(MFBs)樣表型，活化的MFBs樣表型分泌幾種促纖維化的細胞因子和趨化因子以維持受損肝臟的病理生理狀態(tài),活化的HSC獲得肌成纖維細胞表型并引起收縮[7]。肌成纖維細胞的收縮通常肌成纖維細胞由肌球蛋白輕鏈磷酸酶(MLCP)調(diào)節(jié)從而控制血管張力，該機制主要由G蛋白偶聯(lián)受體介導,由肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)誘導的短期的、強烈的和鈣依賴性的收縮，HSC的收縮使肝竇變窄，從而進一步增加肝臟阻力，導致和加重PHT[12]。

2.1.3 細胞外基質(zhì) 肝纖維化的發(fā)展以細胞外基質(zhì)(ECM)的過度沉積為基本特征，活化的HSC是纖維化肝臟中細胞外基質(zhì)沉積的主要來源。纖維細胞起源于HSC，HSCs上調(diào)α-平滑肌肌動蛋白和其他肌成纖維細胞內(nèi)微絲的表達，遷移到損傷部位并分泌ECM產(chǎn)生纖維瘢痕。纖維細胞除了分泌I型膠原、纖連蛋白和波形蛋白外，還表達和分泌TGFβ促進ECM沉積[13]。ECM在肝竇周隙的沉積不僅阻礙肝臟的代謝功能，而且與HSC的增殖和遷移相互作用，從而加重纖維化[14]，這一過程進一步提高了血管張力，增加肝臟的硬度[8]，肝硬化本身可能進一步促進HSC的激活，激活的HSC可能會由于HSC的趨向性而遷移到這些纖維化點，加重纖維化，形成肝硬化-PHT之間的惡性循環(huán)。

2.2 肝竇內(nèi)皮細胞(LSECs)作用機制

動態(tài)成分除HSC的改變外，還包括肝竇內(nèi)皮細胞(LSECs)結(jié)構(gòu)和功能的改變，即肝竇內(nèi)皮細胞毛細血管化和功能障礙兩個方面。

2.2.1 毛細血管化 毛細血管化是指基底膜和其他基質(zhì)蛋白的沉積，在早期纖維化過程中發(fā)生的LSECs結(jié)構(gòu)的變化，由于肝纖維化和肝損傷，在血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)調(diào)控下，內(nèi)皮細胞窗孔直徑變小、數(shù)量減少，細胞間隙變窄、消失和基質(zhì)蛋白沉淀，形成基底膜，使肝竇毛細血管化，最終導致肝竇到中心靜脈的開口消失，且影響細胞內(nèi)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運，阻礙血細胞的通過，導致血液流通阻力加大，門靜脈壓力增高[15]。

2.2.2 內(nèi)皮細胞功能改變 內(nèi)皮細胞功能障礙導致血管舒張因子一氧化氮(NO)釋放減少，縮血管因子ET-1分泌增多，血管平衡穩(wěn)態(tài)被打破[16]。LSECs通過釋放血管活性分子，在調(diào)節(jié)肝血管張力中發(fā)揮重要作用。在肝硬化和門靜脈高壓癥中，LSECs失去了血管舒張?zhí)匦?，減少了血管擴張分子(如NO)的生物利用度，增加了血管收縮分子的水平，從而增加了肝內(nèi)阻力[6]。

HSC和LSECs之間的聯(lián)系也發(fā)揮了重要的作用，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：①LSECs衍生的外體中的脂質(zhì)酶鞘氨醇激酶1(SK1)及其產(chǎn)物鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是作用于HSC遷移的關(guān)鍵介質(zhì)，為HSC的遷移提供了重要介質(zhì)，而HSC遷移是激活的一個重要前提[17]，為以后HSC的激活創(chuàng)造了條件；②由LSECs產(chǎn)生的一種細胞纖維連接蛋白含有選擇性剪接的額外結(jié)構(gòu)域A(EIIIA)，通過此額外結(jié)構(gòu)區(qū)域可以促進HSC的運動，與HSC以往的運動方式不同的是此結(jié)構(gòu)不能分化成肌成纖維細胞來促進HSC的運動[18]；③HSC和LSECs通過不同的方式影響ET-1，ET-1通過肝內(nèi)微循環(huán)中的ET-1受體介導血管舒張和收縮。ETA位于HSCs和平滑肌細胞(VSMC)上，介導血管收縮。ETB根據(jù)其細胞位置的不同，既能引起血管收縮，又能引起血管舒張。ETB1受體駐留在LSECs上，通過NO的產(chǎn)生引起血管擴張，兩種細胞通過不同的方式作用于ET-1，引起PHT[19]。肝內(nèi)梗阻的動態(tài)成分機制主要包括HSC和 LSECs作用機制(圖1)。

圖1 動態(tài)成分對PH的作用機制

3 血管生成結(jié)構(gòu)變化

肝內(nèi)循環(huán)的血管結(jié)構(gòu)變化包括血管生成和肝竇重構(gòu)。血管生成是指內(nèi)皮細胞(ECs)在先前的非血管組織中原位分化和增殖，然后結(jié)合形成原始的管狀網(wǎng)絡(luò)[20]。雖然LSECs是參與血管生成的最主要的細胞類型，但研究表明，HSC可以影響血管生成，這可能通過直接和間接機制發(fā)生[21]。直接機制包括HSC穩(wěn)定新血管的能力，并為血管提供耐久性；間接機制包括HSC在缺氧時被激活，并通過增加VEGF、血管生成素-1(Ang1)及其相關(guān)受體的表達以招募和刺激LSECs，形成的新血管并確保其強度。HSC和LSECs之間的相互作用引起肝內(nèi)血管生成和纖維組織沉積之間的惡性循環(huán)。LSECs產(chǎn)生血小板衍生生長因子(PDGF)和TGF-β1，促進HSC的募集和遷移[22]。

在肝臟中，血管生成可以發(fā)生在生理和病理狀態(tài)下，生理狀態(tài)下表現(xiàn)為肝再生。有實驗研究證明人類活體肝移植(LDLT)中移植供體移植物的再生，顯示血管和增殖內(nèi)皮密度高，提示體內(nèi)血管生成，且血管生成與供體移植體積成反比[23]。病理狀態(tài)下表現(xiàn)為肝硬化和腫瘤血管生成，病理性血管生成是癌癥和各種缺血性和炎性疾病的標志，其中缺氧和炎癥是血管生成和血管重塑的強刺激因素[24]。微觀上，持續(xù)炎癥通過內(nèi)皮間連接的松弛促進血管通透性，外滲的血漿蛋白和細胞外基質(zhì)成分構(gòu)成了內(nèi)皮細胞遷移的支架[25]。新形成的血管響應(yīng)肝硬化時肝臟形態(tài)功能重排而繞過竇道，不能向組織提供氧氣和營養(yǎng)，這惡化了疾病的進程并增加了肝血管對門靜脈血流的阻力[26]。新生血管形成在肝血管重塑、門靜脈側(cè)支循環(huán)形成、腸系膜充血、炎癥介導的內(nèi)臟血管擴張和高灌注中起著關(guān)鍵作用。HSC和VEGF呈相互促成的關(guān)系，HSC表達VEGF，反過來VEGF以旁分泌和自分泌的方式作用于相鄰的LSECs和HSCs本身，進一步加劇了肝纖維化[27]。VEGF驅(qū)動生成新生血管，促進了內(nèi)臟血流量的增加，同時促進形成門體側(cè)支循環(huán)，與內(nèi)臟血管擴張協(xié)同作用。

在PHT中，缺氧、炎癥、剪切力和氧化應(yīng)激的增加可能共同作用誘導VEGF的激活和病理性新生血管[28]。VEGF在新生血管形成的初始階段起主導作用，激活內(nèi)皮細胞的增殖，進而形成內(nèi)皮小管。然而，新生血管的成熟主要受PDGF調(diào)節(jié)，它調(diào)節(jié)內(nèi)皮小管與壁細胞和外周細胞的結(jié)合，從而穩(wěn)定新生血管的構(gòu)筑[24]。此外，胎盤生長因子(PIGF)也影響血管生成，PIGF表達血管內(nèi)皮生長因子受體1(VEGFR1)的平滑肌細胞和成纖維細胞，也可能通過激活的內(nèi)皮細胞釋放細胞因子間接影響其增殖和遷移。通過這些作用，PIGF招募新生血管周圍的平滑肌細胞，從而將它們穩(wěn)定成成熟、耐用和不滲漏的血管[26]。在肝硬化肝臟中，炎癥可能是連接血管生成的通路，當炎癥細胞侵襲肝臟時，巨噬細胞、單核細胞、血小板和肥大細胞在趨化因子的介導下被招募到炎癥區(qū)域，導致血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，形成新生血管[20]。

4 高動力循環(huán)狀態(tài)

隨著門靜脈壓力的增加，有兩種主要的血管改變：一種是動脈擴張，進一步形成內(nèi)臟高動力循環(huán)；另一種是門體側(cè)支血管的形成。內(nèi)臟動脈血管擴張是高動力循環(huán)的一個關(guān)鍵特征，使流入門靜脈系統(tǒng)的血液持續(xù)增加，從而加劇門靜脈高壓[29]。門靜脈高壓癥的高動力循環(huán)狀態(tài)的本質(zhì)是內(nèi)臟和外周血管擴張、血漿容量增加和心輸出量增加[30]。內(nèi)臟高動力循環(huán)的原因(圖2)也是多樣的，主要包括血管擴張劑增多、血管收縮劑反應(yīng)性降低、神經(jīng)因素等。

圖2 內(nèi)臟高動力循環(huán)與PHT發(fā)病機制

4.1 血管舒張物質(zhì)

門靜脈高壓癥的發(fā)生是因為血管阻力增加，隨著PHT的發(fā)展，內(nèi)臟血管擴張導致門脈血流量增加也是PHT的機制之一。在內(nèi)臟血管中，與血管內(nèi)皮功能障礙的血管擴張劑相反，是因為血管擴張劑的局部分泌促進血管擴張，固有的血管收縮能力降低引起血管擴張。

4.1.1 一氧化氮 一氧化氮(NO)可能是最重要的血管擴張分子，NO的產(chǎn)生有三種亞型：誘導型NO合成酶(INOS)、內(nèi)皮型NO合成酶(ENOS)、神經(jīng)元型NO合成酶(NNOS)，結(jié)構(gòu)性eNOS與不同的內(nèi)皮細胞刺激，如剪切應(yīng)力、炎性細胞因子和VEGF，可能刺激NO信號通路激活，增加NO合酶活性(eNOs)和NO合成，引起血管擴張[31]。NO引起血管舒張的機制是通過刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)在血管平滑肌中產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷(CGMP)，鉀離子外流，并激活降鈣素基因相關(guān)肽依賴的蛋白激酶，使肌球蛋白輕鏈激酶去磷酸化，導致血管舒張[32]。還有一種說法是NO產(chǎn)生的機制是細胞因子的介導，肝硬化腹水患者或動物有大量細菌穿過腸道屏障導致細菌副產(chǎn)物系統(tǒng)性釋放，引發(fā)全身性內(nèi)毒素血癥，這可能刺激天然免疫細胞產(chǎn)生包括TNF-α在內(nèi)的細胞因子，并通過刺激eNOS活性和刺激NO的產(chǎn)生[30]，NO的產(chǎn)生加劇了內(nèi)臟血管擴張，引起內(nèi)臟血管的高流量狀態(tài)。

4.1.2 前列環(huán)素 前列環(huán)素(prostacyclin,PGI2)是前列腺素(prostaglandin,PG)家族的重要成員，是一種內(nèi)源性血管活性物質(zhì)，是由環(huán)氧合酶(COX)在體液和物理刺激作用下合成的，導致PHT的內(nèi)臟血管擴張和血管收縮減退。研究證實了PGI2的增加在實驗性肝硬化門靜脈壓力升高和高動力循環(huán)發(fā)展中起作用，肝硬化大鼠和門靜脈結(jié)扎大鼠的血漿和尿中PGI2水平高于對照組[32]。還有研究發(fā)現(xiàn)[33]，NO與PGI2呈協(xié)同作用通過激活腺苷酸環(huán)化酶和增加環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的產(chǎn)生，使鄰近的血管平滑肌細胞松弛，導致PHT的內(nèi)臟血管擴張和血管收縮減退。若PGI2水平的增加先于血流動力學變化的發(fā)展，這表明高動力循環(huán)主要是內(nèi)臟血管內(nèi)PGI2釋放增加的結(jié)果。

4.1.3 胰高血糖素 胰高血糖素(GLU)是一種由胰腺α細胞釋放的肽類激素，除了通過促進糖異生和糖原分解來調(diào)節(jié)葡萄糖水平外，還可以降低血管阻力。在肝硬化病理情況下，由于肝臟受損和大量側(cè)支循環(huán)形成，GLU可以避免肝臟的降解。在門靜脈高壓癥中，胰高血糖素導致高動力循環(huán)，以及腸系膜動脈對循環(huán)血管收縮劑反應(yīng)性的降低[32]。研究發(fā)現(xiàn)[34]門靜脈高壓癥患者的GLU水平升高，血清GLU水平與高全身血管阻力指數(shù)顯著相關(guān)，GLU顯著增加門靜脈壓力，并引起內(nèi)臟血管擴張。且GLU顯著增加門靜脈結(jié)扎大鼠的門靜脈壓力，但不改變假手術(shù)大鼠的門靜脈壓力。便可以推測GLU引起的血管擴張只針對出現(xiàn)門靜脈高壓的病理情況下，而不針對正常的門靜脈壓力，表明GLU是PHT的結(jié)果，而不是導致的直接原因。

4.2 血管收縮劑反應(yīng)性降低

在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)中分為經(jīng)典軸和交替軸，經(jīng)典軸的成分血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACEI)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在肝內(nèi)循環(huán)中顯著增加，導致了PHT和肝內(nèi)血管阻力增加。交替軸的成分包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)和效應(yīng)肽血管緊張素(1-7)[Ang(1-7)]通過假定的受體Mas(MasR)介導發(fā)揮作用[35]。這些細胞過度表達血管緊張素Ⅱ受體-1(AT1R)，并對升高的AngⅡ產(chǎn)生反應(yīng)而收縮，AngⅡ有助于血管內(nèi)皮細胞收縮，從而增加肝內(nèi)血流阻力[36]。ACEI2、Ang(1-7)在肝硬化動物內(nèi)臟血管床中的表達增加，實驗表明給肝硬化大鼠輸注Ang(1-7)降低內(nèi)臟血管阻力的程度比對照組大得多，這表明Ang(1-7)是肝硬化內(nèi)臟血管擴張的關(guān)鍵介質(zhì)，這種血管活性途徑在內(nèi)臟器官中上調(diào)，但在肝硬化患者和大鼠的肝臟中也上調(diào)，在實驗性肝硬化中，Mas受體激動劑抑制肝內(nèi)血管收縮，減少肝纖維化和降低門靜脈壓[28]。肝硬化內(nèi)臟血管中Ang(1-7)的血管舒張作用似乎是通過其受體MasR介導的。在肝硬化大鼠模型中，特異性MasR阻斷劑A779增加了內(nèi)臟血管的阻力，減少了內(nèi)臟血流量，從而改善了門靜脈高壓，然而，通過阻斷Ang(1-7)介導的肝臟血管擴張會增加肝內(nèi)阻力，這一方法可能會損害MasR阻斷通過增加內(nèi)臟阻力來降低門靜脈壓力的有效性[35]。因此交替軸分泌的物質(zhì)有助于介導血管擴張促進PHT。盡管傳統(tǒng)RASS系統(tǒng)激活，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)分泌增多，血管收縮劑水平升高，但內(nèi)臟血管擴張的高動力循環(huán)狀態(tài)仍然存在，是因為內(nèi)臟血管床對血管收縮劑的血管低反應(yīng)性有關(guān)。無論是RASS的傳統(tǒng)軸還是交替軸，各自介導的成分都會導致擴血管物質(zhì)增加和減低內(nèi)臟血管床對血管緊張素的敏感性，導致PHT的出現(xiàn)和進展。盡管RASS在肝硬化早期增加肝內(nèi)阻力中起重要作用，但RASS在晚期肝硬化中增加肝內(nèi)血管張力的作用可能被其他強大的血管收縮系統(tǒng)如內(nèi)皮素和或交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活所抵消[36]。

4.3 神經(jīng)機制因素

有研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者內(nèi)臟動脈對交感神經(jīng)刺激的壓力反應(yīng)明顯減弱，部分原因是去甲腎上腺素(NA)釋放改變、神經(jīng)肽(NPY)釋放不足，以及外源性NPY可顯著恢復肝硬化大鼠的脫敏和血管收縮功能[37]。內(nèi)臟血管張力的神經(jīng)調(diào)節(jié)通過中樞和外周傳出和傳入神經(jīng)系統(tǒng)。有實驗證明，門靜脈高壓癥時腸系膜血管的腎上腺素能改變和交感神經(jīng)萎縮是由于神經(jīng)調(diào)節(jié)的改變導致神經(jīng)節(jié)后交感神經(jīng)退行性變和細胞凋亡，從而導致內(nèi)臟血管舒張[38]。

5 展望

肝硬化PHT癥發(fā)病機制比較復雜，首先，肝內(nèi)梗阻和內(nèi)臟高動力循環(huán)兩個因素中有一對矛盾，LESCs功能障礙引起的血管擴張劑興奮性降低，這兩因素均可以引起血管張力和血管阻力增大；而內(nèi)臟高動力循環(huán)與LESCs功能障礙功能相反，引起血管擴張劑生成和血管收縮能力降低引起血管擴張；考慮到肝外和肝內(nèi)機制的相反調(diào)節(jié)，筆者認為今后的研究方向可以從針對肝內(nèi)外血管特異性著手，提高血管擴張肝內(nèi)外的特異性，調(diào)控PHT，使肝內(nèi)血管生成和內(nèi)臟高動力形成一個良性循環(huán)。VEGF驅(qū)動生成新生血管，促進了內(nèi)臟血流量的增加，形成內(nèi)臟高動力，因此可以考慮研究抗VEGF生成，減輕門靜脈壓力，但是也存在一個問題，抗VEGF生成會阻斷VEGF本來的活性，阻斷VEGF生理性的血管生成作用，因此，僅阻斷病理性血管生成不乏為改善PHT的主要治療措施。PHT治療缺乏良好治療措施的原因可能是肝內(nèi)分子病理的復雜性，其中HSC、LSECs各自介導的機制影響血管活性之外，其二者還能相互影響，現(xiàn)代研究雖然在分子層面已經(jīng)逐漸深入了，但是還是缺乏系統(tǒng)性的靶向治療，比如，以藥物為載體單獨針對HSC、LSECs細胞功能的研究。最后，RASS系統(tǒng)有傳統(tǒng)軸和交替軸的提出，治療上傳統(tǒng)的RASS軸得以臨床應(yīng)用，交替軸可能比傳統(tǒng)RASS軸更具有特異性的抑制內(nèi)臟血管擴張，減慢內(nèi)臟高動力，以期待更多關(guān)于交替RASS的研究。綜上，針對PHT的治療，我們要做到特異性，而不是簡單的“一刀切”策略，期望針對肝硬化PHT發(fā)病和治療有更深入的研究。