黃榮,胡可偉

急性胰腺炎是臨床常見的膽道炎癥性疾病，包括輕型和重型2種，重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)占15%～25%，主要表現(xiàn)為胰腺實(shí)質(zhì)和胰周組織壞死，總體死亡率高達(dá)30%～70%[1]。SAP主要經(jīng)歷2個(gè)階段，即早期炎癥期(發(fā)病后2周)和晚期階段(2周后)。膿毒癥并發(fā)癥是晚期死亡的主要原因[2]。

早期胃腸減壓、足量廣譜敏感抗生素治療是保證臨床療效的關(guān)鍵，但是抗生素的持續(xù)和濫用導(dǎo)致耐藥菌株尤其是多重耐藥(multidrug resistance，MDR)病原體感染的發(fā)病率不斷攀升，臨床敏感抗生素可選性不斷下降，同時(shí)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)大大增加[3]。并且，MDR感染對(duì)導(dǎo)致重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)住院時(shí)間延長(zhǎng)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)加重。MDR感染是目前臨床處理十分棘手的一類疾病，在藥敏試驗(yàn)的基礎(chǔ)上通常會(huì)選擇多黏菌素和替加環(huán)素，但是替加環(huán)素對(duì)細(xì)菌的最小抑菌濃度值卻逐漸升高，降低了替加環(huán)素的敏感度[4]。因此，更好的預(yù)防和治療MDR感染是臨床面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，努力選擇SAP患者M(jìn)DR感染發(fā)生的病原菌分布特征和主要危險(xiǎn)因素具有十分重要的臨床意義。

目前關(guān)于SAP患者M(jìn)DR感染的相關(guān)報(bào)道較少，不同的臨床干預(yù)方式如微創(chuàng)手術(shù)或開腹手術(shù)對(duì)SAP臨床療效及預(yù)后將產(chǎn)生不同結(jié)果，同時(shí)對(duì)病原菌感染以及MDR的發(fā)生也產(chǎn)生重要影響[5]。早期開放性胰腺壞死切除可增加患者的手術(shù)創(chuàng)傷，但微創(chuàng)手術(shù)顯著降低了成本，縮短了住院時(shí)間，改善了SAP預(yù)后[6]。因此，本研究探討SAP患者M(jìn)DR感染的病原菌分布和主要危險(xiǎn)因素，并建立定量列線圖預(yù)測(cè)模型，以期指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取2018年9月至2020年9月張家港市第五人民醫(yī)院和蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的SAP患者232例，收集臨床資料包括性別、年齡、病因、菌血癥、死亡率、真菌感染、ICU住院、全身性疾病(膽囊炎、病毒性肝炎、肝硬化、高血壓、糖尿病、肺炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、慢性腎臟疾病)、侵入性治療(胰管引流、胰腺切除術(shù))、營(yíng)養(yǎng)支持方式、住院時(shí)間、應(yīng)用抗生素方式、首次使用碳青霉烯類以及抗生素療程。根據(jù)多重耐藥病原菌檢測(cè)結(jié)果，分為MDR組(n=101)和非MDR組(n=131)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②初次發(fā)病，SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)基于2012年亞特蘭大分類法[7]；③根據(jù)指南推薦進(jìn)行臨床治療；④取得完整的細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果；⑤患者簽署知情同意書，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝膽腫瘤、胰腺癌、胃潰瘍、炎癥性腸病、結(jié)直腸腫瘤；②嚴(yán)重心肺腎臟器功能障礙、自身免疫性疾病、營(yíng)養(yǎng)代謝性疾病；③妊娠、哺乳期女性；④近期大手術(shù)、外傷、輸血。本研究通過(guò)張家港市第五人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2018-A10)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 SAP的治療方法

所有患者入院積極完善相關(guān)檢查，評(píng)估病情嚴(yán)重程度，根據(jù)指南[7]推薦進(jìn)行綜合藥物和手術(shù)治療。具體包括持續(xù)胃腸減壓、營(yíng)養(yǎng)支持、胃腸抑素微量泵持續(xù)應(yīng)用、鎮(zhèn)痛、灌腸、維持水和電解質(zhì)穩(wěn)定等，必要時(shí)候進(jìn)行胰管持續(xù)引流、胰腺開腹或者微創(chuàng)手術(shù)進(jìn)行部分或全部切除術(shù)等。

1.3 MDR病原菌檢測(cè)

所有患者均采用靜脈注射抗生素預(yù)防或治療。病原菌的分離為從血液、細(xì)針抽吸、首次經(jīng)皮穿刺引流或術(shù)中液體中獲得細(xì)菌培養(yǎng)標(biāo)本。使用compact-MeriWood系統(tǒng)進(jìn)行抗菌藥物敏感度測(cè)試，Mo或K-B法，根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)研究所的建議進(jìn)行診斷。MDR病原菌定義為至少1種藥物在3個(gè)或3個(gè)以上的抗菌類別中獲得性不敏感，納入MDR組，其余納入非MDR組。MDR[8]包括廣泛耐藥性(除2種或2種以下的抗菌藥物，對(duì)至少1種藥物不敏感)和泛耐藥(對(duì)所有藥物均不敏感)抗菌類別。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌、耐碳青霉烯類腸桿菌、耐多藥鮑曼不動(dòng)桿菌、耐多藥銅綠假單胞菌為醫(yī)療相關(guān)感染病原菌，易產(chǎn)生多重耐藥性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較

SAP的MDR發(fā)生率為43.5%(101/232)。MDR組菌血癥和死亡率高于非MDR組，抗生素療程和住院時(shí)間延長(zhǎng)，全身性疾病、開腹手術(shù)和首次使用碳青霉烯類比例升高(P<0.05),見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

2.2 病原菌類型分布

232例患者共分離菌株325株，每例平均(1.4±0.3)株。革蘭氏陽(yáng)性菌97株(29.8%)，以腸球菌屬居多；革蘭氏陰性菌195株(60.0%)，以鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌和腸球菌屬居多；真菌33株(10.2%)。MDR組多重耐藥感染患者共分離菌株162株，革蘭氏陽(yáng)性菌56株和革蘭氏陰性菌106株,見表2。

表2 所有患者和MDR組患者的病原菌類型分布 [n(%)]

2.3 MDR的主要危險(xiǎn)因素分析

Logistic回歸分析顯示，全身性疾病、開腹手術(shù)和首次使用碳青霉烯類是MDR的主要危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表3。

表3 MDR的主要危險(xiǎn)因素分析

2.4 列線圖模型的建立

根據(jù)篩選主要危險(xiǎn)因素的權(quán)重進(jìn)行定量賦值，建立列線圖預(yù)測(cè)模型。見圖1。模型的使用方法：每個(gè)變量對(duì)應(yīng)列線圖相應(yīng)變量軸上相應(yīng)點(diǎn)，以該點(diǎn)做變量軸的垂直線對(duì)應(yīng)至上方評(píng)分標(biāo)尺，得到該變量得分，通過(guò)對(duì)各變量得分求和得總分，以總分對(duì)應(yīng)在MDR風(fēng)險(xiǎn)軸上的點(diǎn)，即為相對(duì)應(yīng)的MDR風(fēng)險(xiǎn)。例如：某患者術(shù)前評(píng)估全身性疾病得分為1，對(duì)應(yīng)50分；選擇開腹手術(shù)對(duì)應(yīng)60分；術(shù)后首次使用碳青霉烯類抗生素對(duì)應(yīng)得分30分；相加總分為140分，對(duì)應(yīng)MDR風(fēng)險(xiǎn)為0.9，提示術(shù)后發(fā)生MDR的風(fēng)險(xiǎn)極高。

圖1 MDR的列線圖預(yù)測(cè)模型

2.5 列線圖模型的預(yù)測(cè)效能

ROC曲線分析顯示，列線圖模型預(yù)測(cè)本研究MDR的AUC為0.868，(95%CI0.812～0.936，P<0.001)，敏感度為80.5%，特異度為69.9%,見圖2。

圖2 列線圖模型預(yù)測(cè)MDR的ROC曲線

3 討論

既往研究報(bào)道，ICU入院、侵入性手術(shù)、高齡、全身性疾病、早期使用廣譜抗生素是肝硬化、血液透析相關(guān)性肺炎及MDR病原體定植或感染的重要危險(xiǎn)因素[9]。同時(shí)，初發(fā)診斷及進(jìn)展性SAP患者的MDR細(xì)菌感染發(fā)生率較高，死亡率極高，預(yù)后極差[10]。

本研究結(jié)果顯示，SAP的MDR發(fā)生率為43.5%(101/232)，MDR組菌血癥和死亡率高于非MDR組，抗生素療程和住院時(shí)間延長(zhǎng)，全身性疾病、開腹手術(shù)和首次使用碳青霉烯類比例升高(P<0.05)。膽石癥是我國(guó)最常見膽道系統(tǒng)疾病MDR發(fā)生的致病因素，高脂飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)、暴飲暴食、基礎(chǔ)肝膽疾病是高脂血癥性胰腺炎的主要誘因[11]。MDR易發(fā)生菌血癥甚至膿毒血癥，是死亡增加的主要原因。

232例患者共分離菌株325株，平均每例(1.4±0.3)株，革蘭氏陽(yáng)性菌株占29.8%，以腸球菌屬居多，革蘭氏陰性菌株占60.0%，以鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌和腸球菌屬居多。MDR組病原菌中革蘭氏陰性菌也明顯高于革蘭氏陽(yáng)性菌，革蘭氏陰性菌株是SAP及MDR發(fā)生的主要菌群。培養(yǎng)的腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素普遍敏感，鮑曼不動(dòng)桿菌是引起MDR發(fā)病的主要革蘭氏陰性菌株，而不合理應(yīng)用抗生素是導(dǎo)致鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥發(fā)生的重要原因，碳青霉烯類、第三代頭孢菌素類和氟喹諾酮類藥物是鮑曼不動(dòng)桿菌獲得性MDR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。第三代頭孢菌素和氟喹諾酮類藥物靜脈注射用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染，盡管抗生素預(yù)防不推薦用于預(yù)防MDR的發(fā)生及感染性并發(fā)癥[13]。碳青霉烯類藥物是胰腺壞死患者的一線治療方法。此外，常規(guī)治療包括機(jī)械通氣和鼻胃管使用，也可能導(dǎo)致鮑曼不動(dòng)桿菌感染[14]。MDR病原體可能是由于不受限制的使用抗生素引起，足量抗生素包括最佳劑量的治療，抗生素的劑量和持續(xù)時(shí)間不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致MDR病原體產(chǎn)生[15]。

此外，SAP還可以影響抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)。SAP患者血漿萬(wàn)古霉素的最低濃度顯著降低，考慮是SAP相關(guān)的炎癥反應(yīng)綜合征影響了萬(wàn)古霉素的分布和排泄[16]。建議采用更高劑量的治療方案以提高M(jìn)DR的療效。首次使用碳青霉烯類是在未出現(xiàn)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果之前，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)采用的抗生素方案，正是這種抗生素方案，可能導(dǎo)致細(xì)菌首次治療未徹底治療，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)菌感染擴(kuò)散，是多重耐藥病原菌感染陽(yáng)性的重要原因。

本研究結(jié)果顯示，全身性疾病、開腹手術(shù)和首次使用碳青霉烯類是MDR的主要危險(xiǎn)因素(P<0.05)。全身性疾病主要包括膽囊炎、病毒性肝炎、肝硬化、高血壓、糖尿病、肺炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、慢性腎臟疾病，可降低對(duì)抗生素的代謝效能，抑制抗生素對(duì)細(xì)菌的殺菌和抑菌能力，同時(shí)機(jī)體免疫抵抗力減弱，也是細(xì)菌感染擴(kuò)散和MDR發(fā)生的不利因素[17]。開腹手術(shù)可能擾亂了正常消化道功能，導(dǎo)致菌群移位，進(jìn)而出現(xiàn)定植菌擴(kuò)散、真菌繼發(fā)感染和膿毒血癥等[18]。同時(shí)，開放性壞死切除術(shù)增大了腹腔臟器與外界的暴露機(jī)會(huì)，術(shù)后并發(fā)癥尤其是切口和內(nèi)臟器官感染的風(fēng)險(xiǎn)大大增加[19]。對(duì)采取經(jīng)皮穿刺置管引流術(shù)治療的患者需要預(yù)防性應(yīng)用抗生素，也導(dǎo)致首次使用碳青霉烯類抗生素的機(jī)會(huì)增多，破壞了機(jī)體微生態(tài)平衡，產(chǎn)生MDR病原體[20-21]。剖腹引流、腹腔引流等治療措施增加了多種醫(yī)源性器械的應(yīng)用，也可能增加MDR病原體的發(fā)病率[22-23]。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)管理能夠更好的把握抗生素的應(yīng)用時(shí)機(jī)、最佳藥物劑量及評(píng)估正確的治療方案，對(duì)降低MDR的發(fā)生以及改善SAP臨床預(yù)后具有較好的價(jià)值[24-25]。

本研究最后根據(jù)篩選的主要危險(xiǎn)因素建立了定量列線圖模型，具有較好的擬合效果。并且ROC分析顯示，列線圖模型預(yù)測(cè)MDR的效能為0.868(P<0.05)。列線圖是一種可視化的logistic模型展示，是一種概率模型，提示納入該模型中高危因素出現(xiàn)的幾率，并對(duì)結(jié)果產(chǎn)生的重要影響，而不要求模型中所有高危因素同時(shí)發(fā)生。通過(guò)定量預(yù)測(cè)模型能夠更好地指導(dǎo)臨床早期識(shí)別MDR高危人群，進(jìn)而采取恰當(dāng)?shù)目股毓芾聿呗砸越档湍退幘漠a(chǎn)生。

本研究存在一定局限性：本研究結(jié)果基于單中心回顧性研究，病例選擇存在偏倚；總樣本量有限，細(xì)菌檢測(cè)技術(shù)可能影響菌群鑒定；列線圖模型僅納入定性資料，無(wú)定量資料，穩(wěn)定性有待驗(yàn)證。

綜上所述，SAP有較高的MDR發(fā)生率，以革蘭氏陰性菌分布為主，主要有鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌和腸球菌屬。MDR的菌血癥和死亡率較高，抗生素療程和住院時(shí)間延長(zhǎng)。全身性疾病、開腹手術(shù)和首次使用碳青霉烯類是MDR的主要危險(xiǎn)因素，定量列線圖預(yù)測(cè)模型有較高的診斷效能，值得推廣應(yīng)用。