梁潔源，張帆，王文娜，譚茗丹

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510006；2.茂名市中醫(yī)院，廣東茂名 524000）

更年期綜合征又稱絕經(jīng)期綜合征（menopause syndrome，MS），是指婦女絕經(jīng)前后出現(xiàn)性激素波動或減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀。目前，臨床有效的治療手段是激素補充治療，如芬嗎通、替勃龍等，然而，長期使用激素會增加子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、靜脈血栓等風(fēng)險，且停藥后容易出現(xiàn)癥狀反彈的現(xiàn)象[1-2]。大量臨床研究[3-4]證明，中藥能有效改善更年期綜合征，且具有毒副作用小、安全性高、不易反彈等優(yōu)點。本研究以粵西地區(qū)的更年期綜合征患者為研究對象，根據(jù)粵西地區(qū)氣候炎熱潮濕，易感濕熱之邪，而濕易困脾，故絕大部分患者脾胃功能欠佳的特點，采用張帆教授經(jīng)驗方加味左歸飲（即在原方的基礎(chǔ)上，減少滋膩礙胃之品，加用健脾益胃之藥）以治療粵西地區(qū)腎陰虛型更年期綜合征患者，取得令人滿意的療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2018年10月～2020年3月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬茂名市中醫(yī)院就診的腎陰虛型更年期綜合征患者，共100例。采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為試驗組和對照組，每組各50例。

1.2 診斷標(biāo)準

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準 參照人民衛(wèi)生出版社出版的第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]中有關(guān)更年期綜合征的診斷標(biāo)準。①年齡在45～55歲；②臨床癥狀有：月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、潮熱汗出、心悸、眩暈、頭痛、耳鳴、腰膝或足跟疼痛、失眠健忘、焦慮抑郁、性交困難、尿路感染等；③輔助檢查：連續(xù)兩次測得促卵泡生成素（FSH）＞40 U/L且雌二醇（E2）＜20 pg/mL。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準 參照人民衛(wèi)生出版社出版的第2版《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]，符合絕經(jīng)前后諸癥腎陰虛型的證候表現(xiàn)：絕經(jīng)前后，月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)，潮熱汗出，五心煩熱，眩暈耳鳴，腰膝或足跟疼痛，皮膚瘙癢，口干，尿少便結(jié)，失眠健忘，舌紅苔少，脈細數(shù)等。

1.3 納入標(biāo)準①符合上述更年期綜合征診斷標(biāo)準；②中醫(yī)證型為腎陰虛型；③長期居住于粵西地區(qū)；④近1個月內(nèi)未服用雌、孕激素類藥物；⑤愿意接受本治療方案，并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準①對本研究用藥過敏的患者；②依從性差，不能按時服藥或中途放棄治療的患者；③患有子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜增生等雌激素依賴疾病的患者；④患有糖尿病、高血壓、心腦血管疾病以及有血栓形成風(fēng)險和其他危重疾病的患者；⑤患有嚴重的肝腎功能損傷患者；⑥用藥過程中出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)的患者；⑦患有精神性疾病，無法配合研究的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 治療組 給予口服加味左歸飲治療。方藥組成：黨參15 g，菟絲子15 g，女貞子15 g，白芍15 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，熟地黃10 g，山茱萸15 g，五味子8 g，合歡皮15 g，山藥15 g，丹參15 g，牛膝15 g。上述中藥統(tǒng)一由廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬茂名市中醫(yī)院中藥房提供。每日1劑，每劑煎煮2次，分早晚2次服用。1個月為1個療程，共治療3個療程。

1.5.2 對照組 給予口服芬嗎通治療。用法：（通用名稱：雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝，由Abbott Healthcare Products B.V公司生產(chǎn)，批準文號：進口藥品注冊證號H20150335），每天1次，每次1粒，28 d為1個療程。前14 d每天口服1片磚紅色藥片（內(nèi)含雌二醇2 mg），后14 d每天口服黃色藥片（內(nèi)含雌二醇2 mg和地屈孕酮10 mg），休息2 d后開始下一個療程，共治療3個療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 國內(nèi)改良Kupperman評分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]，于治療前、治療3個月后及停藥3個月后對各項癥狀進行國內(nèi)改良Kupperman評分。其中：4分癥狀有潮熱出汗；2分癥狀有感覺異常、失眠、焦慮、性交困難；1分癥狀有頭暈、疲倦、關(guān)節(jié)痛、頭痛、心悸、皮膚瘙癢。每種癥狀評分根據(jù)其程度分別乘以程度因子（按輕、中、重度分別計1、2、3分）后相加，得出Kupperman評分的總分。滿分為54分。

1.6.2 血清E2、FSH水平測定 觀察2組患者治療前、治療3個月后及停藥3個月后的血清E2、FSH等性激素水平的變化情況，統(tǒng)一在月經(jīng)第2～4天進行抽血，由本院檢驗科采用放射免疫法完成檢測。試劑盒來源于天津九鼎醫(yī)學(xué)生物有限公司。

1.6.3 安全性評價 觀察2組患者治療過程中是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，監(jiān)測患者的生命體征、血糖、血壓、肝腎功能、凝血功能和子宮內(nèi)膜厚度等，評價2組用藥的安全性。

1.7 療效判定標(biāo)準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]擬定療效標(biāo)準。痊愈：Kupperman積分減少95%以上；顯效：Kupperman積分減少70%～95%；有效：Kupperman積分減少30%～70%；無效：Kupperman積分減少不足30%?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較對照組患者的年齡為45～55歲，平均（50.1±2.4）歲，病程為（4.9±4.8）個月；試驗組患者的年齡為45～55歲，平均（49.8±2.7）歲，病程為（4.7±5.2）個月。2組患者的年齡、病程、病情等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：治療3個月后，試驗組的總有效率為92.0%（46/50），對照組為84.0%（40/50）；組間比較（秩和檢驗），試驗組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組更年期綜合征患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinicalefficacy in the two groups of the menopause syndrome women [例（%）]

2.3 2組患者治療前后及停藥3個月后Kupperman評分和血清FSH、E2水平比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的Kupperman評分和血清FSH、E2水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的Kupperman評分和血清FSH水平均較治療前降低，E2水平均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；停藥3個月后，試驗組的Kupperman評分和血清FSH水平仍較治療前降低，E2水平仍較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；而對照組的Kupperman評分和血清FSH、E2值又基本恢復(fù)至治療前水平，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。組間比較，試驗組在停藥3個月后對Kupperman評分和血清FSH水平的降低作用及對血清E2水平的升高作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組更年期綜合征患者治療前后及停藥3個月后Kupperman評分和血清FSH、E2水平比較Table 2 Comparison of Kupperman index scores and serum FSH and E2 levels in the two groups of the menopause syndrome women before and after treatment and 3 months after medication suspension （±s）

表2 2組更年期綜合征患者治療前后及停藥3個月后Kupperman評分和血清FSH、E2水平比較Table 2 Comparison of Kupperman index scores and serum FSH and E2 levels in the two groups of the menopause syndrome women before and after treatment and 3 months after medication suspension （±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

組別試驗組對照組例數(shù)（例）50 50 50 50 50 50時間治療前治療后停藥3個月后治療前治療后停藥3個月后Kupperman評分（分）23.8±3.0 8.4±5.4①9.2±4.2①②24.0±3.5 10.1±5.8①23.5±5.3 FSH（U?L-1）80.6±19.9 58.6±14.7①61.6±15.3①②77.4±19.4 64.2±14.1①71.4±11.7 E2（pg?L-1）18.3±11.4 77.1±18.3①62.1±11.3①②17.5±12.0 74.8±18.5①21.0±12.0

2.4 2組患者治療前后各項癥狀評分比較表3結(jié)果顯示：治療前2組患者各項癥狀評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后試驗組患者的潮熱汗出、感覺異常、失眠、焦慮、性交困難、頭痛、頭暈、心悸、疲倦等癥狀評分均較治療前明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），而皮膚瘙癢、關(guān)節(jié)痛等癥狀評分均無明顯變化（P＞0.05）；對照組患者的潮熱汗出、焦慮、性交困難、皮膚瘙癢等癥狀評分均較治療前明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），而感覺異常、失眠、頭痛、頭暈、心悸、疲倦等癥狀評分均無明顯變化（P＞0.05）。組間比較，試驗組對潮熱汗出、感覺異常、失眠、頭痛、頭暈、心悸、疲倦等癥狀評分的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組更年期綜合征患者治療前后各項癥狀評分比較Table 3 Comparison of the scores of the clinicalsymptoms in the two groups of the menopause syndrome women before and after treatment （±s，分）

表3 2組更年期綜合征患者治療前后各項癥狀評分比較Table 3 Comparison of the scores of the clinicalsymptoms in the two groups of the menopause syndrome women before and after treatment （±s，分）

組別試驗組對照組時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值潮熱汗出9.86±1.96 2.60±1.98②③10.94＜0.001 9.60±2.19 0.80±2.12②10.40＜0.001感覺異常1.00±1.01 0.33±0.71②③11.15＜0.001 0.83±0.98 0.54±0.77 1.80 0.063失眠2.60±1.26 1.60±0.81②③2.94 0.005 2.80±1.24 2.30±0.80 1.72 0.890焦慮4.13±0.89 2.66±0.96②4.84＜0.001 4.33±9.22 2.96±0.86②5.96＜0.001性交困難1.33±1.38 0.56±0.73①2.08 0.041 1.30±1.23 0.50±0.62①3.15 0.030

（續(xù)表3）

2.5 安全性評價治療過程中，2組患者均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，患者的生命體征、血糖、血壓、肝腎功能、凝血功能和子宮內(nèi)膜厚度等均無明顯異常改變。

3 討論

關(guān)于更年期綜合征，中醫(yī)古籍無此病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，應(yīng)歸屬于“絕經(jīng)前后諸癥”“臟躁”“百合病”等范疇。在治療方面，針對腎陰虛型更年期綜合征，目前尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準，較多醫(yī)家認可的是左歸丸合二至丸或左歸飲，但仍需根據(jù)患者癥狀的輕重進行加減[6]?；浳鞯貐^(qū)由于處于熱帶和亞熱帶區(qū)域，全年高溫，雨量充沛，加上地處沿海，環(huán)境氣候潮濕。久居濕地是濕熱體質(zhì)形成的重要因素之一，而濕易困脾，故粵西地區(qū)人群絕大部分脾胃功能欠佳，且伴有不同程度的濕熱體質(zhì)。因此，本研究在治療腎陰虛型更年期綜合征患者時，采取在左歸飲的基礎(chǔ)上，減少滋膩礙胃之品，加用健脾益胃之藥，使其更加適用于粵西地區(qū)患者的體質(zhì)特點。

左歸飲出自明代醫(yī)家張景岳的《景岳全書》，是在六味地黃丸“三補”的基礎(chǔ)之上加入枸杞子、炙甘草以純甘壯水之藥，主治真陰不足證。而本研究的加味左歸飲是在左歸飲的基礎(chǔ)上去枸杞子、炙甘草，加黨參、白術(shù)、茯苓以增強健脾益氣，菟絲子、女貞子以補益肝腎，白芍以柔肝緩急，合歡花以疏肝解郁，丹參以活血解郁，五味子以安神收斂止汗，牛膝以強筋骨，全方具有補益肝腎、健脾益氣、疏肝解郁、收斂安神的功效。方中黨參味甘性平，歸脾、肺經(jīng)，具有健脾益肺、養(yǎng)血生津之功效，藥理研究[8]表明其具有增強造血功能、調(diào)節(jié)血壓、保護胃腸道、增強免疫、抗疲勞、保護神經(jīng)、抗菌、抗炎、降血脂等功效；白術(shù)性溫，味甘苦，歸脾、胃經(jīng)，有健脾益氣、燥濕利水功效，其具有抗炎、抗腫瘤、提高機體免疫力、抗衰老、調(diào)節(jié)胃腸等藥理作用[9]；菟絲子性平，味甘辛，歸肝、腎經(jīng)，具有固精縮尿、安胎、補益肝腎、明目止瀉之功效，其具有改善生殖功能、影響骨代謝、延緩衰老、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等藥理作用[10]；女貞子性涼，味甘苦，歸肝、腎經(jīng)，具有補益肝腎、明目、清虛熱等功效，藥理研究[11]表明其具有抗炎、抗病毒、調(diào)血脂、抗肥胖、降血糖、強心、抗骨質(zhì)疏松等藥理作用；熟地黃性微溫，味甘，歸肝、腎經(jīng)，具有補血滋陰、填精益髓的功效，其具有抗衰老、增強免疫力等藥理作用[12]；山茱萸性微溫，味酸澀，歸肝、腎經(jīng)，具有補益肝腎和澀精固脫之功效，其具有抗炎、心腦血管保護、抗氧化和抗衰老等藥理作用[13]；山藥性平，味甘，歸脾、肺、腎經(jīng)，具有補脾養(yǎng)胃、生津益肺、補腎澀精等功效，其具有抗氧化、抗衰老、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、降血糖等藥理作用[14]。五味子性溫，味酸，歸肺、腎、心經(jīng)，具有斂肺、滋腎、生津、止汗、澀精功效，有鎮(zhèn)靜、寧神安定、改善心肌營養(yǎng)和功能等藥理作用[15-16]。合歡花性平，味苦，能合心志，開胃理氣，解郁，善治心虛失眠，研究[17]表明其具有改善抑郁癥狀的藥理作用；丹參性微寒，味苦，歸心、心包、肝經(jīng)，具有活血化瘀、養(yǎng)血安神功效，藥理研究[12]表明丹參素對心肌細胞具有良好的保護作用；川牛膝性微寒，味甘、微苦，具有補肝腎、強筋骨、活血通經(jīng)、利尿通淋之功效，藥理研究[18]表明牛膝甾酮能夠通過上調(diào)成骨分化相關(guān)基因及刺激自噬體的形成而促進成骨細胞分化的作用。

本研究結(jié)果顯示，在安全性方面，治療過程中，2組患者均未發(fā)現(xiàn)有明顯的不良反應(yīng)，患者的生命體征、血糖、血壓、肝腎功能、凝血功能和子宮內(nèi)膜厚度等也均無明顯異常改變，表明2組用藥均具有較高的安全性。在療效方面，治療3個月后，試驗組的總有效率為92.0%（46/50），對照組為84.0%（40/50）；組間比較（秩和檢驗），試驗組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。在Kupperman評分和性激素水平方面，治療后，2組患者的Kupperman評分和血清FSH水平均較治療前降低，E2水平均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；停藥3個月后，試驗組的Kupperman評分和血清FSH水平仍較治療前降低，E2水平仍較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而對照組出現(xiàn)病情反彈現(xiàn)象，患者的Kupperman評分和血清FSH、E2值又基本恢復(fù)至治療前水平，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。在改善癥狀方面，試驗組能有效改善患者潮熱汗出、感覺異常、頭痛、失眠、焦慮、頭暈、性交困難、心悸、疲倦等癥狀（P＜0.05或P＜0.01），而對照組僅能改善潮熱汗出、性交困難、焦慮、皮膚瘙癢等癥狀（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)果表明加味左歸飲能有效改善更年期綜合征，停藥后癥狀不易反彈，較對照組具有長效穩(wěn)定的優(yōu)勢，且試驗組能較大程度地改善患者更年期的各種癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，針對粵西地區(qū)腎陰虛型更年期綜合征患者，加味左歸飲能有效改善患者臨床癥狀、性激素水平和生活質(zhì)量，相比激素替代療法，該治療方案療效更好、安全性更高，適合在粵西地區(qū)推廣應(yīng)用，但是否適用于其他地區(qū)，有待進一步深入研究。