盧婉君，牛效清

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院，廣東深圳 518000）

痛風(fēng)性腎病，是痛風(fēng)的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，是由于人體嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致尿酸代謝障礙而蓄積體內(nèi)，尿酸鹽結(jié)晶沉積在腎臟而導(dǎo)致的腎功能損害，早期可表現(xiàn)為腰痛、血尿、蛋白尿等，晚期表現(xiàn)為腎衰竭的癥狀[1]。據(jù)相關(guān)研究表明，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活水平的改善，我國(guó)高尿酸血癥的患病率逐年增高，并呈年輕化趨勢(shì)，已成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病[2]，而高尿酸是導(dǎo)致和推動(dòng)慢性腎衰竭發(fā)生和進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。痛風(fēng)性腎病的診治越來(lái)越受到醫(yī)家的關(guān)注，西醫(yī)治療以降尿酸為主，但對(duì)于臨床癥狀的治療效果欠佳，目前尚未有明確改善腎功能與延緩其進(jìn)展的特效藥。中醫(yī)藥具有多途徑、多靶點(diǎn)作用的優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)眾多醫(yī)家運(yùn)用中醫(yī)藥治療痛風(fēng)性腎病，取得了確切的療效。我院腎病科臨床中常用四君子合溫膽湯加減方治療脾腎氣虛夾痰瘀型痛風(fēng)性腎病患者，特別是本病早期患者[腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）≥30 mL/（min·1.73 m2）]，安全有效。同時(shí)，痛風(fēng)性腎病常合并高脂血癥，因此，本研究旨在探討該方對(duì)痛風(fēng)性腎病患者的臨床療效及其對(duì)血尿酸（SUA）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2019年1月至2020年5月廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院腎病科門(mén)診及住院部收治的脾腎氣虛夾痰瘀型痛風(fēng)性腎病患者，共74例。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各37例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)所制定的《尿酸性腎病的診斷、辨證分型及療效評(píng)定（試行方案）》[4]中的脾腎氣虛夾痰瘀型。（2）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《臨床診療指南·風(fēng)濕病分冊(cè)》[5]中痛風(fēng)性腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且符合KDIGO指南[6]中慢性腎臟病的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，即GFR≥30 mL/（min·1.73 m2）。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述痛風(fēng)性腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)證型為脾腎氣虛夾痰瘀型；③年齡18～65歲（含18和65周歲）；④自愿接受本試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②繼發(fā)性痛風(fēng)性腎病，如由于骨髓瘤、淋巴系統(tǒng)增生性疾病、血液系統(tǒng)病、惡性腫瘤放化療，或由于其他腎臟病和使用使尿酸增高的藥物所引起的高尿酸血癥患者；③急性高尿酸血癥及存在急性腎功能惡化因素，如感染、急性高血壓、嚴(yán)重血容量不足的患者；④合并有造血系統(tǒng)、心腦血管及肝臟等嚴(yán)重的原發(fā)性疾病患者；⑤精神病患者；⑥需服用治療高血壓、糖尿病藥物的患者；⑦妊娠期或哺乳期婦女；⑧口服中藥湯劑不耐受的患者。

1.5 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而誤納入研究的患者；②不配合隨機(jī)化入組，或隨機(jī)化入組后未服用任何試驗(yàn)藥物，或用藥極少（＜80%）的患者；③使用了禁止合用的其他治療措施或藥物，從而影響有效性和安全性判定的患者；④痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作，發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化，不適宜繼續(xù)接受治療的患者；⑤因本人的原因提出退出試驗(yàn)的患者。剔除或者脫落的病例保留數(shù)據(jù)資料，但不作統(tǒng)計(jì)分析使用。

1.6 治療方法

1.6.1 常規(guī)治療 ①飲食治療：優(yōu)質(zhì)低蛋白、低嘌呤飲食、限鹽、多飲水（每日2 000 mL以上）及禁酒等。②堿化尿液：碳酸氫鈉片（福州海王福藥制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H35021110；規(guī)格：0.5 g×100片/瓶）口服，每次1 g，每天3次。③對(duì)癥治療：不使用影響本研究的治療，不使用腎毒性藥，不使用干擾尿酸生成及排泄的藥物。

1.6.2 對(duì)照組 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予口服非布司他片治療。用法：非布司他片（商品名：優(yōu)立通，江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130058；規(guī)格：40 mg×16片/盒）口服，每次20 mg，每天1次。

1.6.3 治療組 給予非布司他片聯(lián)合四君子合溫膽湯加減方治療。方藥組成：太子參15 g、黃芪20 g、姜竹茹15 g、法半夏10 g、陳皮10 g、茯苓15 g、麩炒蒼術(shù)10 g、淫羊藿15 g、丹參15 g、牛膝10 g、瞿麥15 g、綿萆薢15 g、黃柏10 g。上述藥物均由廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院中藥房提供，并由中藥房煎藥機(jī)統(tǒng)一煎煮。每日1劑，煎取300 mL，分2次于早、晚飯后30 min服用，每次150 mL。

1.6.4 療程 2組均以4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.7 觀(guān)察指標(biāo)及療效判定

1.7.1 中醫(yī)證候評(píng)分 參照2002年中國(guó)醫(yī)藥科技出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]制定中醫(yī)證候積分評(píng)定表（見(jiàn)表1），觀(guān)察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。

表1 痛風(fēng)性腎病中醫(yī)證候積分表Table 1 Scoring criteria of traditionalChinese medicine（TCM）syndrome of gouty nephropathy

1.7.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 觀(guān)察2組患者治療前后血尿酸（SUA）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化情況。

1.7.3 西醫(yī)臨床療效判定 參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局2017年頒布的《24個(gè)專(zhuān)業(yè)92個(gè)病種中醫(yī)臨床路徑》[8]中慢性腎臟病的西醫(yī)臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)。①臨床控制：SUA降至正常，腎功能恢復(fù)或保持正常；②顯效：SUA較治療前降低＞20%，SCr、BUN保持正?；蜉^治療前下降≥50%；③有效：10%＜SUA較治療前降低≤20%，SCr、BUN保持正?；蜉^治療前下降≥20%但＜50%；④無(wú)效：SUA與治療前比較無(wú)明顯變化，SCr、BUN較原來(lái)下降＜20%或病情惡化。

1.7.4 中醫(yī)證候療效判定 參照2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)制定的《尿酸性腎病的診斷、辨證分型及療效評(píng)定（試行方案）》[4]和2002年中國(guó)醫(yī)藥科技出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]，根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況評(píng)價(jià)療效。計(jì)算公式（尼莫地平法）：證候積分減少率=（治療前證候積分-治療后證候積分）/治療前證候積分×100%。①臨床治愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；②顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤證候積分減少＜95%；③有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤證候積分減少＜70%；④無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%?？傆行剩剑ㄅR床治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.7.5 安全性評(píng)價(jià) 觀(guān)察2組患者治療前后的生命體征（體溫、心率、呼吸、血壓）和血常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能的變化情況，評(píng)價(jià)2組用藥的安全性。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，正態(tài)分布資料采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線(xiàn)資料比較治療組37例患者中，男33例，女4例；年齡26～57歲，平均（42.81±7.50）歲；病程1～13年，平均（5.05±2.78）年。對(duì)照組37例患者中，男31例，女6例；年齡30～59歲，平均（44.00±6.75）歲；病程2～12年，平均（5.49±2.92）年。2組患者的性別、年齡、病程等基線(xiàn)資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者西醫(yī)臨床療效比較表2結(jié)果顯示：治療8周后，治療組的總有效率為97.30%（36/37），對(duì)照組為75.68%（28/37），組間比較，治療組的西醫(yī)臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組痛風(fēng)性腎病患者西醫(yī)臨床療效比較Table 2 Comparison of western medicine clinical efficacy in the two groups of patients with gouty nephropathy [例（%）]

2.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組的降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組痛風(fēng)性腎病患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 3 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups of patients with gouty nephropathy before and after treatment （±s，分）

表3 2組痛風(fēng)性腎病患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 3 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups of patients with gouty nephropathy before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別治療組對(duì)照組例數(shù)（例）37 37治療前18.38±3.86 19.46±4.06治療后8.24±2.50①②13.81±3.73①

2.4 2組患者中醫(yī)證候療效比較表4結(jié)果顯示：治療8周后，治療組的總有效率為94.59%（35/37），對(duì)照組為43.24%（16/37），組間比較，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組痛風(fēng)性腎病患者中醫(yī)證候療效比較Table 4 Comparison of TCM syndrome efficacy in the two groups of patients with gouty nephropathy [例（%）]

2.5 2組患者治療前后SUA、Cys-C、BUN、SCr水平比較表5結(jié)果顯示：治療前，2組患者的SUA、Cys-C、BUN、SCr水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組患者的SUA、Cys-C、BUN、SCr水平及對(duì)照組的SUA、BUN、SCr水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組對(duì)SUA、Cys-C、BUN、SCr水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2組痛風(fēng)性腎病患者治療前后SUA、Cys-C、BUN、SCr水平比較Table 5 Comparison of SUA，Cys-C，BUN，and SCr levels in the two groups of patients with gouty nephropathy before and after treatment （±s）

表5 2組痛風(fēng)性腎病患者治療前后SUA、Cys-C、BUN、SCr水平比較Table 5 Comparison of SUA，Cys-C，BUN，and SCr levels in the two groups of patients with gouty nephropathy before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別治療組對(duì)照組例數(shù)（例）37 37 37 37時(shí)間治療前治療后治療前治療后SUA（μmol·L-1）552.52±94.23 393.25±58.46①②542.31±72.61 435.94±69.25①Cys-C（mg·L-1）1.34±0.27 1.17±0.24①②1.34±0.27 1.26±0.26 BUN（mmol·L-1）5.57±1.64 3.98±0.92①②5.56±1.44 4.98±1.24①SCr（μmol·L-1）108.57±21.18 91.14±16.40①②106.46±17.91 100.34±17.76①

2.6 2組患者治療前后TC、TG、LDL-C水平比較表6結(jié)果顯示：治療前，2組患者的TC、TG、LDL-C水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，對(duì)照組的TC、TG、LDL-C水平均無(wú)明顯變化（P＞0.05），而治療組的TC、TG、LDL-C水平均較治療前明顯降低（P＜0.05）；組間比較，治療組對(duì)TC、TG、LDL-C水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 2組痛風(fēng)性腎病患者治療前后TC、TG、LDL水平比較Table 6 Comparison of TC，TG，and LDL-C levels in the two groups of patients with gouty nephropathy before and after treatment （±s，mmol·L-1）

表6 2組痛風(fēng)性腎病患者治療前后TC、TG、LDL水平比較Table 6 Comparison of TC，TG，and LDL-C levels in the two groups of patients with gouty nephropathy before and after treatment （±s，mmol·L-1）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別治療組對(duì)照組例數(shù)（例）37 37 37 37時(shí)間治療前治療后治療前治療后TC 5.40±0.75 4.38±0.83①②5.34±0.91 5.13±0.86 TG 2.61±1.6 1.65±1.07①②2.18±0.79 2.13±0.83 LDL-C 3.66±0.75 2.71±0.76①②3.65±0.66 3.66±0.77

2.7 安全性分析治療過(guò)程中，2組患者均無(wú)明顯不良反應(yīng)，且患者的生命體征（體溫、心率、呼吸、血壓）和血常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能等均未見(jiàn)明顯異常。

3 討論

痛風(fēng)性腎病的西醫(yī)治療以降尿酸為主，相對(duì)其他降尿酸藥物而言，非布司他片為非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶還原性抑制劑，用于治療本病副作用多為輕中度，耐受性及安全性較好。因此，臨床上常用中醫(yī)藥協(xié)同非布司他片治療早期痛風(fēng)性腎病，可有效地降尿酸、保護(hù)腎功能、改善臨床癥狀以及減少副作用的發(fā)生。

中醫(yī)學(xué)中雖無(wú)痛風(fēng)性腎病病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬于“痛風(fēng)”“歷節(jié)”“痹證”“水腫”“腰痛”“石淋”“血淋”“虛勞”“關(guān)格”“溺毒”等范疇。現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為，本病大多因恣食膏粱厚味，或嗜酒太過(guò)，加之復(fù)感風(fēng)寒濕邪等，致脾腎不足或功能失調(diào)，脾失健運(yùn)、腎失分清泌濁，氣機(jī)升降失常，氣血津液等代謝障礙，導(dǎo)致水濕內(nèi)停，聚濕生痰，痰熱蘊(yùn)積，血行不暢，瘀血內(nèi)停[19]。正如明代《景岳全書(shū)》所云：“自?xún)?nèi)而至者，以肥甘過(guò)度，酒食無(wú)節(jié)，或多食乳酪濕熱等物，致令熱壅下焦，走注足脛，而日見(jiàn)腫痛”“外是陰寒水濕，令濕邪襲入皮肉筋脈”[10]。該病病性屬本虛標(biāo)實(shí)，以臟腑虧虛為本，以痰瘀濕熱為標(biāo)。據(jù)韓達(dá)妮[11]的證候研究表明，本病患者早期常以脾腎氣虛為本，痰濁瘀血為標(biāo)。因此，本研究治療組選用四君子合溫膽湯加減方內(nèi)服，以健脾補(bǔ)腎益氣治其本，化痰祛瘀治其標(biāo)。

四君子湯首見(jiàn)于《太平惠民和劑局方》，廣泛應(yīng)用于內(nèi)外婦兒科中各種證屬氣虛型的疾病，此方補(bǔ)氣兼燥濕，是脾胃氣虛者常用基礎(chǔ)方[12]。黃元御的《四圣心源》提出“一氣周流”理論表明了補(bǔ)益脾氣的重要性，中焦脾土承上啟下，其健運(yùn)則一氣流通，四周運(yùn)行順暢[13]。張璐在《醫(yī)宗金鑒·刪補(bǔ)名醫(yī)方論》中更是指出對(duì)久虛之病善用四君子加減補(bǔ)益脾腎必有奇效，言：“故凡病久虛不愈，諸藥不效者，惟有益胃、補(bǔ)腎兩途，故用四君子，隨證加減”[14]。溫膽湯來(lái)源于《三因極一病證方論》，屬于后世醫(yī)家祛濁化痰的經(jīng)典方劑?！鞍俨〗杂商底魉睢?，內(nèi)分泌性疾病的主要致病因素之一就是痰濁?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肥胖及血糖、血脂、血壓、尿酸的異常應(yīng)同步調(diào)理，而藥理研究已證明了溫膽湯有降糖、降脂、抗炎等作用[15]。本研究用方正是由四君子湯和溫膽湯加減化裁而來(lái)，方中黃芪、太子參益氣健脾固表；法半夏、陳皮燥濕化痰，且陳皮有理氣行滯作用；竹茹清熱化痰，與法半夏配伍尚有降逆和胃之功；茯苓健脾滲濕除痰，蒼術(shù)燥濕健脾，兩者同用以平生痰之源；黃柏清熱燥濕，長(zhǎng)于清下焦?jié)駸?，與蒼術(shù)配伍為二妙散，使?jié)袢ザ鵁岢坏⒒钛铕?；懷牛膝、瞿麥利尿通淋，活血通?jīng)，懷牛膝尚有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨和引血下行之功；淫羊藿補(bǔ)腎陽(yáng)，強(qiáng)筋骨，祛風(fēng)濕；萆薢利濕泄?jié)?，祛風(fēng)除痹止痛。全方標(biāo)本同治，以健脾益腎補(bǔ)氣、祛濕化痰活血為主，兼以利尿通淋、除痹止痛?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪、太子參均有降脂、抗炎、提高免疫力的作用。臨床上常用三妙散（黃柏、蒼術(shù)、牛膝）治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，其具有消炎鎮(zhèn)痛，促進(jìn)尿液尿酸排出的作用[16]，同時(shí)具有降血脂的功效[17]。萆薢總皂苷降尿酸效果明確[18]，而淫羊藿苷對(duì)腎臟有一定的保護(hù)作用，可減少細(xì)胞外基質(zhì)的增生并抑制腎組織細(xì)胞的凋亡[19]。

本研究結(jié)果表明，治療組采用非布司他片聯(lián)合四君子合溫膽湯加減方治療后，其西醫(yī)臨床療效、中醫(yī)證候療效均明顯優(yōu)于單純采用非布司他片治療的對(duì)照組，在改善中醫(yī)證候積分方面也比單純采用非布司他片治療更具有優(yōu)勢(shì)。其次，治療組與對(duì)照組均能明顯降低患者的血尿酸（SUA）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平，且治療組的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，而且治療組同時(shí)還能降低胱抑素C（Cys-C）水平。在血脂生化指標(biāo)方面，治療組能有效降低患者的膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，而對(duì)照組患者的TC、TG、LDL-C水平均無(wú)明顯變化。此外，在研究過(guò)程中，2組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，表明2組用藥均具有較高的安全性。

綜上所述，在非布司他片基礎(chǔ)上，聯(lián)合四君子合溫膽湯加減方能有效改善脾腎氣虛夾痰瘀型早期痛風(fēng)性腎病患者的腎功能、血脂情況及臨床癥狀，其療效優(yōu)于單純非布司他片治療，本研究為該方的臨床運(yùn)用提供了實(shí)證依據(jù)。