陳萌，李甫，李興佳，胡燕平，龔彪，張晞文，呂嬋，蔡淦

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203）

Oddi括約肌功能障礙（sphincter of Oddi dysfunction，SOD）是指Oddi括約肌運(yùn)動(dòng)功能異常（痙攣）引起的腹痛、肝酶和（或）胰酶升高、膽總管擴(kuò)張和胰腺炎發(fā)作。膽管Oddi括約肌功能障礙以間歇性發(fā)作的膽源性腹痛伴肝臟生化指標(biāo)異常為特征。依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和（或）內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）括約肌壓力測定結(jié)果，可將膽管Oddi括約肌功能障礙分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。治療Ⅰ型SOD通常采取括約肌切開術(shù)（EST），而Ⅱ型和Ⅲ型SOD的治療手段有限，目前尚無特效藥物。

芍藥甘草湯是東漢醫(yī)學(xué)家張仲景《傷寒論》中所載的經(jīng)典方劑，是古代解痙止痛名方。本研究運(yùn)用中醫(yī)經(jīng)典方劑芍藥甘草湯治療Ⅱ型膽管Oddi括約肌功能障礙，以觀察中醫(yī)藥在治療Ⅱ型膽管Oddi括約肌功能障礙方面的臨床療效?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2016年9月～2019年9月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院胰膽外科和脾胃科收治的明確診斷為Ⅱ型膽管Oddi括約肌功能障礙的患者，共37例。其中，男性9例，女性28例；年齡30～72歲，平均年齡（43.22±11.63）歲；平均病程（13.05±9.51）個(gè)月。所有患者均符合羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)Milwaukee分類標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ型膽管Oddi括約肌功能障礙的診斷參照目前國際上通用的羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)Milwaukee分類標(biāo)準(zhǔn)[1]，診斷必須包括以下所有條件：①符合膽源性疼痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高或膽總管擴(kuò)張，但非同時(shí)存在；③無膽管結(jié)石或其他結(jié)構(gòu)異常。其他支持標(biāo)準(zhǔn)有：①淀粉酶或脂肪酶正常；②括約肌壓力測定異常；③肝膽核素顯像異常。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述Ⅱ型膽管Oddi括約肌功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在18歲以上的成年患者，性別不限；③有意愿服用中藥；④入選前3個(gè)月內(nèi)未參加任何藥物試驗(yàn)的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①存在膽管結(jié)石、膽道畸形、膽汁淤積的患者；②合并有心、肺、肝、腎、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病的患者；③患有惡性腫瘤的患者；④妊娠期或哺乳期患者；⑤患有精神性疾病的患者；⑥過敏體質(zhì)及對本研究所用中藥成分過敏的患者。

1.5 治療方法入組患者均給予服用芍藥甘草湯治療。藥物組成：炒白芍30 g、生甘草15 g。上述中藥（免煎顆粒劑）均由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院中藥房提供。用法：每日1劑，用開水沖至400 mL，分早、晚2次于飯后1 h溫服，每次200 mL。4周為1個(gè)療程，共服用2個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)及療效評估

1.6.1 腹痛視覺模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS）評分 采用VAS評分法評估患者的腹痛程度。其中，0分為無腹痛；1～3分為輕度疼痛，可忍受；4～6分為中度疼痛，尚能忍受；7～10分為重度疼痛，難以忍受。

1.6.2 腹痛分級(jí)評分 根據(jù)腹痛程度、發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間和疼痛范圍（按4分區(qū)法）進(jìn)行評分，4項(xiàng)評分之和為腹痛總評分[2]。具體評分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 腹痛分級(jí)評分標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Scoring criteria of the grading of abdominalpain

1.6.3 療效評估標(biāo)準(zhǔn) 臨床治愈：腹痛基本消失，腹痛評分較治療前下降≥90%；顯效：腹痛明顯改善，60%≤腹痛評分較治療前下降＜90%；有效：腹痛有所改善，30%≤腹痛評分較治療前下降＜60%；無效：腹痛無明顯改善，腹痛評分較治療前下降＜30%。總有效率=（臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.6.4 肝功能指標(biāo) 觀察患者治療前和治療8周后谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）等肝功能指標(biāo)的變化情況。

1.6.5 膽總管直徑 分別在治療前和治療8周后以磁共振胰膽管造影（MRCP）平掃測量患者膽總管直徑（cm）。行MRCP平掃前空腹8 h。

1.6.6 肝膽十二指腸核素顯影時(shí)間 患者空腹8 h，注射99Tm-EHIOA顯像劑4～5 mCi后動(dòng)態(tài)觀察，1幀/60 s，根據(jù)顯影情況觀察60～80幀。十二指腸顯影遲于45 min，判定為膽汁排泄障礙。

1.6.7 安全性評價(jià) 觀察患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，并于治療前和治療8周后分別檢測血常規(guī)、腎功能（血肌酐）、血清淀粉酶、尿淀粉酶的變化情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較采取配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，療效統(tǒng)計(jì)采用描述性分析。取α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 療效評估本研究無脫落病例，所有患者均能完成試驗(yàn)。經(jīng)治療8周后，37例患者中，臨床治愈11例，顯效16例，有效6例，無效4例，總有效率為89.19%。

2.2 治療前后VAS評分和腹痛總評分情況表2結(jié)果顯示：與治療前比較，治療后患者的VAS評分和腹痛總評分均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 Ⅱ型膽管Oddi括約肌功能障礙患者治療前后VAS評分和腹痛總評分變化情況Table 2 The VAS scores and abdominalpain scores in the patients with sphincter of Oddidysfunction type II before and after treatment （±s，分）

表2 Ⅱ型膽管Oddi括約肌功能障礙患者治療前后VAS評分和腹痛總評分變化情況Table 2 The VAS scores and abdominalpain scores in the patients with sphincter of Oddidysfunction type II before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較

時(shí)間治療前治療后t值P值例數(shù)（例）37 37 VAS評分7.53±1.01 3.84±1.18①4.036＜0.05腹痛總評分8.03±1.01 3.94±1.18①4.816＜0.05

2.3 治療前后肝功能指標(biāo)變化情況表3結(jié)果顯示：與治療前比較，治療后患者的ALT、AST、ALP水平均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而TBil、DBil治療前后變化不明顯，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 Ⅱ型膽管Oddi括約肌功能障礙患者治療前后肝功能指標(biāo)變化情況Table 3 Hepatic function indexes in the patients with sphincter of Oddidysfunction type II before and after treatment （±s）

表3 Ⅱ型膽管Oddi括約肌功能障礙患者治療前后肝功能指標(biāo)變化情況Table 3 Hepatic function indexes in the patients with sphincter of Oddidysfunction type II before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較

時(shí)間治療前治療后t值P值例數(shù)（例）37 37 ALT（U·L-1）89.04±34.48 66.46±31.02①5.297＜0.05 AST（U·L-1）69.29±23.78 42.45±18.10①3.831＜0.05 ALP（U·L-1）196.08±41.77 145.44±38.77①4.041＜0.05 TBil（μmol·L-1）23.28±7.78 21.50±8.59 0.825＞0.05 DBil（μmol·L-1）10.31±3.19 10.01±2.36 0.643＞0.05

2.4 治療前后膽總管直徑和肝膽十二指腸核素顯影時(shí)間變化情況表4和圖1結(jié)果顯示：與治療前比較，治療后患者的肝膽十二指腸核素顯影時(shí)間明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而治療后的平均膽總管直徑略有縮小，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 Ⅱ型膽管Oddi括約肌功能障礙患者治療前后膽總管直徑和肝膽十二指腸核素顯影時(shí)間Table 4 Radionuclide imaging time in the liver，gallbladder，and duodenum of the patients with sphincter of Oddidysfunction type II before and after treatment （±s）

表4 Ⅱ型膽管Oddi括約肌功能障礙患者治療前后膽總管直徑和肝膽十二指腸核素顯影時(shí)間Table 4 Radionuclide imaging time in the liver，gallbladder，and duodenum of the patients with sphincter of Oddidysfunction type II before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較

時(shí)間治療前治療后t值P值例數(shù)（例）37 37膽總管直徑（cm）8.62±3.09 7.26±1.31 1.238＞0.05核素顯影時(shí)間（min）48.20±7.90 37.70±6.30①3.738＜0.05

圖1 肝膽十二指腸核素顯影情況Figure 1 Radionuclide imaging in the liver，gallbladder，and duodenum of the patients

2.5 安全性評估治療過程中，除3例女性患者發(fā)生大便次數(shù)增加（≤3次/d）、大便質(zhì)地變稀外，均無其他不適，且治療前后血常規(guī)、腎功能、血清淀粉酶、尿淀粉酶水平均無異常改變。

3 討論

膽管Oddi括約肌功能障礙在我國尚缺乏系統(tǒng)的流行病學(xué)資料。國外有調(diào)查結(jié)果顯示，在膽囊切除術(shù)后的人群中，Oddi括約肌功能障礙發(fā)生率約為10%～20%，且女性更容易發(fā)生[3]。膽管Oddi括約肌功能障礙的治療目的在于緩解或解除膽管壓力，降低膽汁排出阻力，使膽汁順利排出，從而緩解腹痛、黃疸等相關(guān)癥狀，以阻止病情的進(jìn)一步發(fā)展。治療上，Ⅰ型膽管Oddi括約肌功能障礙主要采取括約肌切開術(shù)（EST），而EST在治療Ⅱ型患者中的作用目前尚存在爭議，對于膽管擴(kuò)張伴疼痛和肝功能異常的患者采用EST治療，其療效尚不確定，并且可能誘發(fā)胰腺炎[4]。因此，臨床上除了改變生活習(xí)慣、放松身心、適量運(yùn)動(dòng)、規(guī)律作息等一般治療外，首先推薦內(nèi)科治療，但目前尚無特效藥物，使用較多的藥物有鈣通道拮抗劑、胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)藥物、硝酸酯類、抗抑郁藥等，而其實(shí)際治療效果均未有可靠的研究結(jié)果證實(shí)[5]。中醫(yī)藥學(xué)是一個(gè)偉大寶庫，從中探索治療本病的有效方藥具有重要的臨床價(jià)值，已成為臨床工作者的關(guān)注點(diǎn)和著力點(diǎn)。

芍藥甘草湯是東漢醫(yī)學(xué)家張仲景《傷寒論》所載的經(jīng)典方劑，是古代解痙止痛名方，《傷寒論》中用以治療“腳攣急”（《傷寒論》29條）和“脛尚微攣急”（《傷寒論》30條），故后世稱其為“去杖湯”。然而，芍藥甘草湯的應(yīng)用范圍遠(yuǎn)不局限于腿腳痙攣性疼痛，其對各種肌肉痙攣性疼痛、神經(jīng)痛、便秘等病癥均有良效，同時(shí)在膽絞痛、胃及十二指腸潰瘍、胃痙攣、腸黏連、痛經(jīng)等以腹痛為表現(xiàn)的疾病中也有較多的應(yīng)用機(jī)會(huì)。晉代醫(yī)家陶弘景在《本草經(jīng)集注》中載有：“芍藥，味苦、酸，平、微寒，有小毒。主治邪氣腹痛，除血痹，破堅(jiān)積，寒熱，疝瘕，止痛，利小便，益氣。通順血脈，緩中，散惡血，逐賊血，……腹痛，腰痛”；“甘草，味甘，平，無毒。主治五臟六腑寒熱邪氣，堅(jiān)筋骨，長肌肉，倍力，金瘡尰，解毒。溫中下氣，……止渴，通經(jīng)脈，利血?dú)狻?。以上論述說明芍藥有益陰血柔筋脈作用，能除血痹而治攣痛，甘草有溫中健脾作用，能益精氣而緩急迫，二藥合用，可酸甘化陰，養(yǎng)血益氣，緩急止痛，故可用治虛攣之證，凡臨床辨證屬陰分受損，津液及血分不足而筋脈失去濡養(yǎng)所導(dǎo)致的疼痛、拘急、痙攣者皆可用之。

Oddi括約肌是位于膽管、胰管和十二指腸結(jié)合部位的神經(jīng)肌肉復(fù)合體，覆蓋并控制胰膽管終端部分[6]。正常Oddi括約肌在進(jìn)食食物時(shí)括約肌松弛，使膽汁和胰液流動(dòng)的阻力降低而流入十二指腸以幫助食物的消化，在沒有食物消化時(shí)則括約肌收縮以限制膽汁和胰液的流動(dòng)。Oddi括約肌功能障礙就是這種正常的生理功能遭到破壞而引起的臨床綜合征，結(jié)合其發(fā)病基礎(chǔ)及主要臨床表現(xiàn)（腹痛），我們認(rèn)為其契合芍藥甘草湯證的病因病機(jī)。芍藥甘草湯可對Oddi括約肌在病理狀態(tài)下的異常痙攣狀態(tài)起到緩解作用，從而降低膽汁排出阻力，使膽汁順利排出，從而緩解腹痛、黃疸等相關(guān)癥狀，阻止病情進(jìn)一步發(fā)展。

為了驗(yàn)證芍藥甘草湯對Ⅱ型膽管Oddi括約肌功能障礙的臨床療效，我們對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的37例患者進(jìn)行臨床觀察。鑒于病例數(shù)較少，故采取自身前后對照分析。經(jīng)過為期8周的治療，結(jié)果顯示芍藥甘草湯可以有效減輕腹痛癥狀，一定程度上改善肝功能異常，縮短膽汁排泄時(shí)間，同時(shí)對膽總管擴(kuò)張也有減輕的趨勢。該研究結(jié)果可為芍藥甘草湯治療膽管Oddi括約肌功能障礙提供臨床依據(jù)。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，芍藥中的主要成分芍藥苷可通過降低Oddi括約肌基礎(chǔ)壓以起到治療膽源性胰腺炎的作用[7-8]，也可對高膽固醇血癥模型Oddi括約肌的肌環(huán)產(chǎn)生舒張作用[9]。同時(shí)，芍藥苷還可能通過對電壓依賴性鉀通道（Kv）和大電導(dǎo)鈣激活鉀通道（BKCa）的調(diào)控，實(shí)現(xiàn)了對Oddi括約肌細(xì)胞的舒張反應(yīng)[10]。也有研究[11]認(rèn)為，芍藥甘草湯通過降低細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度起到對Oddi括約肌功能紊亂的治療作用。還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，芍藥甘草湯[12]及芍藥苷中含有的丹皮酚[13]具有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛作用。研究[14]發(fā)現(xiàn)，甘草的甲醇提取物FM100亦可鎮(zhèn)痛、抑制消化液分泌、減輕平滑肌痙攣；而甘草中含有的甘草素等黃酮類化合物具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用。以上研究為芍藥甘草湯治療Oddi括約肌收縮與舒張功能異常所引起的腹痛、黃疸、胰腺炎等提供了一定的科學(xué)依據(jù)。

對于3例女性患者發(fā)生大便次數(shù)增加（≤3次/d）、大便質(zhì)地變稀的情況，我們認(rèn)為可能是與芍藥具有輕瀉緩下、軟化大便的作用有關(guān)，特別是芍藥用量在30 g以上時(shí)的通便作用尤為明顯，古今不乏醫(yī)家使用大劑量芍藥治療便秘的經(jīng)驗(yàn)[15]。但該3例患者未出現(xiàn)腹痛加重等其他異常不適，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測亦均正常，可見芍藥甘草湯具有較高的安全性。

本研究因觀察時(shí)間較短、樣本量較小等客觀原因限制，對芍藥甘草湯治療Ⅱ型膽管Oddi括約肌功能障礙的研究尚處于起步階段，相信隨著研究的進(jìn)一步深入，芍藥甘草湯治療本病的療效及機(jī)制將逐漸明確，這也是我們今后研究的主要方向之一。