馮澤豪，柴燁子，蘇 璇，孫寶航行，劉啟明，姜 萌，卜 軍

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海200127

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種常見于女性的自身免疫性疾病，可造成身體內(nèi)多個(gè)臟器損傷，其中心肌纖維化是SLE 患者常見的心臟損傷，與快速性心律失常、猝死等心血管不良事件密切相關(guān)［1-2］。心臟累及導(dǎo)致的心源性死亡也是SLE 患者的主要死因之一［3］。體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）是衡量體質(zhì)量狀態(tài)的指標(biāo)。肥胖（BMI≥30.00 kg/m2）與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭等的發(fā)生密切相關(guān)［4-6］。其他研究［7］也發(fā)現(xiàn)了BMI 與腫瘤、代謝性疾病等預(yù)后的相關(guān)性。除了心臟超聲［8］，近年來心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）逐漸用于診斷多種類型的心肌病。由于CMR 的敏感度高并且可以通過結(jié)合多種序列分析組織特征，因此對(duì)發(fā)現(xiàn)SLE 患者的早期心臟累及非常重要［2］。既往研究［9］認(rèn)為BMI升高并非SLE 致病的主要危險(xiǎn)因素，但肥胖及腰圍增加在國外人群的長病程SLE 患者中十分普遍，并與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)［9-11］。結(jié)合CMR 技術(shù)研究不同BMI 水平的SLE 患者的心臟受累情況目前尚無報(bào)道。本研究旨在用CMR 技術(shù)探索不同BMI 水平的SLE 患者心臟累及程度，尤其是心肌纖維化水平的差異。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2014 年7 月—2016 年11 月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科收治的SLE 患者61 例（觀察組），招募的健康志愿者24 例（對(duì)照組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2012 年系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際臨床協(xié)作組（Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC）制定的臨床分類標(biāo)準(zhǔn)［12］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡小于18 周歲或大于75 周歲。②合并有其他心臟疾病，如肥厚型心肌病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等。③美國紐約心臟病學(xué)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心力衰竭程度分級(jí)大于Ⅳ級(jí)。④CMR 檢查禁忌證：嚴(yán)重肝腎功能不全、幽閉恐懼、妊娠等。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲。②經(jīng)心臟超聲及實(shí)驗(yàn)室檢查未發(fā)現(xiàn)心血管相關(guān)疾病。③CMR 增強(qiáng)檢查未見明顯異常。研究獲上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：仁濟(jì)倫審［2015］015K 號(hào)），并于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：NCT04297371）。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集

入組后收集所有受試者的基線資料，包括身高、體質(zhì)量等。參考Gallagher 等［13］的研究，BMI≤18.50 kg/m2為低體質(zhì)量，18.51～24.99 kg/m2為正常，≥25.00 kg/m2為超重，≥30.00 kg/m2為肥胖。采用系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng) 指 數(shù)2000 （Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index，SLEDAI-2000）［14］對(duì)SLE 組患者的疾病活動(dòng)性進(jìn)行評(píng)分：≥5 分為狼瘡活動(dòng)期，<4 分為狼瘡非活動(dòng)期。抽取受試者血液，檢查血常規(guī)、肝腎功能、心肌受損指標(biāo)肌鈣蛋白I（troponin I，TnI）、心力衰竭指標(biāo)腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）。

1.3 儀器與方法

1.3.1 CMR 檢查 使用Ingenia 3.0T MR （Philips，荷蘭）完成所有受試者的CMR 檢查。圖像采集使用心電門控及呼吸門控。

（1）電影序列。評(píng)估受試者的心臟運(yùn)動(dòng)功能和形態(tài)，采集受試者的兩腔、三腔、四腔長軸及覆蓋心底至心尖的多層面短軸圖像。序列參數(shù)：視野300 mm×300 mm，體 素0.875 mm×0.875 mm×7 mm，重復(fù)時(shí)間（time of repetition，TR）=3.0 ms，回波時(shí)間（time of echo，TE）=1.5 ms，翻轉(zhuǎn)角45°。

（2）T2 加權(quán)圖像。心電門控觸發(fā)的短時(shí)間反轉(zhuǎn)恢復(fù)T2 加權(quán)多層自旋回波序列（T2 short inversion-time inversion recovery，T2-STIR）。序列參數(shù)：TR=2×RR 間期；TE=83 ms，翻轉(zhuǎn)角160°，層厚7 mm。

（3）延遲釓增強(qiáng)序列。局灶性心肌纖維化評(píng)估，在靜脈內(nèi)注入0.15 mmol/kg 馬根維顯（Bayer Healthcare，加拿大）后10～15 min，在短軸層面下進(jìn)行掃描。采用舒張中期IR 的二維梯度回波序列。序列參數(shù)：視野300 mm×300 mm，體素0.875 mm×0.875 mm×7 mm，TE=1.13 ms，TR=3.3 ms，翻轉(zhuǎn)角25°。

1.3.2 CMR 圖像后期處理 所有圖像采集均由3 位具有3 年以上CMR 工作經(jīng)驗(yàn)的心內(nèi)科及放射科醫(yī)師完成，信息經(jīng)過脫敏處理后由2名經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)師處理。采用專業(yè)CMR 圖像后期處理軟件（Circle Cardiovascular Imaging?5.5.6.1，美國）進(jìn)行分析。左室容積測(cè)量使用短軸電影序列，選取心底至心尖多層面的收縮末期及舒張末期，勾畫心內(nèi)膜及心外膜，乳頭肌納入心肌中計(jì)算心肌質(zhì)量。右室厚度測(cè)量在短軸電影序列中完成，測(cè)量方法為選取右室游離壁最厚處并選取最長垂直距離，右室肥厚定義與超聲心動(dòng)圖一致［15］，心肌厚度≥4 mm 診斷為右室心肌肥厚（right ventricular hypertrophy，RVH）。

1.3.3 二維經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖 超聲心動(dòng)圖在CMR 開始前1～2 d 完成，使用彩色多普勒超聲診斷儀（LOGIQ E9；GE Healthcare，美國）采集和定量分析患者左室、右室功能以及肺動(dòng)脈壓。 測(cè)量肺動(dòng)脈平均壓（mean pulmonary artery pressure，PAPm），在胸骨旁大動(dòng)脈短軸切面使用連續(xù)多普勒取樣肺動(dòng)脈返流頻譜，測(cè)量舒張?jiān)缙诜蝿?dòng)脈瓣最大返流壓差。靜息狀態(tài)下PAPm≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa） 時(shí)定義為肺高血壓（pulmonary hypertension，PH）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0及R 3.4.1 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用Shapiro-Wilk test 進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的定量資料用x±s表示，不符合正態(tài)分布的定量資料用M（Q1，Q3）表示。使用One-way ANOVA 方差分析、Kruskal-Wallis 非參數(shù)秩和檢驗(yàn)和Nemenyi 檢驗(yàn)比較多組間差異。使用協(xié)方差分析校正基線指標(biāo)（年齡、疾病病程）對(duì)不同BMI 組間心臟指標(biāo)差異的影響。定性資料用n（%）表示，使用χ2檢驗(yàn)。T2-STIR 陽性率、RVH、PH發(fā)生率的BMI 分布特征，使用秩和檢驗(yàn)及線性趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)。變量間相關(guān)性檢驗(yàn)使用Pearson 相關(guān)分析。使用分段線性回歸及逐步回歸對(duì)影響細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)（extracellular volume fraction，ECV）升高的指標(biāo)進(jìn)行單因素及多因素分析。為明確活動(dòng)及非活動(dòng)期SLE 患者與正常人群的基線差異，以及進(jìn)一步探究不同BMI 時(shí)SLE的心臟累積程度，采用以下分組進(jìn)行研究：①健康對(duì)照組與SLE組。②SLE組內(nèi)疾病活動(dòng)組與非活動(dòng)組。③SLE組內(nèi)以BMI 的25%（18.72 kg/m2）、75%（23.00 kg/m2）百分位數(shù)為界分為3 組。④SLE 組內(nèi)以BMI的25%、50%（20.20 kg/m2）及75%百分位數(shù)為界分為4 組。所有假設(shè)檢驗(yàn)使用雙尾檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料及臨床指標(biāo)比較

2 組情況如表1 所示。SLE 組61 例，對(duì)照組54 例，2組人群的年齡、性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)照組的BMI 中位數(shù)大于SLE 組患者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。SLE 組患者的TnI（P=0.000）及BNP（P=0.018）明顯高于對(duì)照組，臨床特征如吸煙、高血壓及心功能分級(jí)與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。61 例SLE患者中，27例為新發(fā)患者未用藥，其余34例用藥。

2.2 心臟影像學(xué)指標(biāo)比較

2 組的心臟影像學(xué)指標(biāo)比較見表2。與對(duì)照組比較，SLE 組左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF） 及 右 室 射 血 分 數(shù)（right ventricular ejection fraction，RVEF）明顯降低（P=0.006，P=0.000），同時(shí)左室ECV 明顯升高（P=0.000）。SLE 組左室心肌質(zhì)量比對(duì)照組大，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），其他左室形態(tài)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SLE 組的右室形態(tài)指標(biāo)與對(duì)照組相比有較大差異，主要為右室收縮末期容積增加，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。

表1 SLE組及對(duì)照組人口學(xué)資料及臨床指標(biāo)比較Tab 1 Comparison of demographic data and clinical indicators between SLE group and control group

2.3 SLE患者疾病活動(dòng)狀態(tài)與心肌損傷的關(guān)系

SLE 組中，長病程患者與新發(fā)患者不同疾病活動(dòng)狀態(tài)下各指標(biāo)的比較結(jié)果見表3。處于疾病活動(dòng)期及非活動(dòng)期的臨床與心臟影像指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。新發(fā)SLE患者，活動(dòng)期的肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB） 及BNP 比非活動(dòng)期明顯升高（P=0.023，P=0.043），活動(dòng)期的右室心肌整體徑向應(yīng)變比非活動(dòng)期明顯降低（P=0.027），提示亞臨床狀態(tài)右心功能受損。

表2 SLE組及對(duì)照組的心臟影像學(xué)指標(biāo)比較Tab 2 Comparison of cardiac imaging indexes between SLE group and control group

2.4 不同BMI的SLE患者CMR及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

將61例SLE患者以BMI的百分位數(shù)25%（18.72 kg/m2）和75%（23.00 kg/m2）為界分為3 組：≤18.72 kg/m2為低BMI 組（low BMI group，n=15），18.73～23.00 kg/m2為正常BMI組（normal BMI group，n=31），>23.00 kg/m2為高BMI 組（high BMI group，n=15），進(jìn)行組間比較，結(jié)果見表4。高BMI 組中BMI≥25.00 kg/m2的超重及肥胖患者7 例。校正年齡及疾病病程因素后，組間的新發(fā)病例數(shù)、左室增強(qiáng)前心肌T1 值和BNP 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021，P=0.030，P=0.042）。在心肌應(yīng)變指標(biāo)中，3組SLE 患者的差異在右室，其中正常BMI 組的右室心肌應(yīng)變最佳（P=0.015），而左室心肌應(yīng)變3組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 SLE患者疾病不同活動(dòng)狀態(tài)的臨床及影像指標(biāo)比較Tab 3 Comparison of clinical and imaging parameters in different SLE disease activities

表4 3組不同BMI水平的SLE患者CMR指標(biāo)比較Tab 4 Clinical and CMR characteristics of patients with SLE in the three BMI groups

Continued Tab

2.5 不同BMI 的SLE 患者PH、RVH 及心肌水腫發(fā)生率的比較

將61 例SLE 患者以BMI 的百分位數(shù)25%、50%（20.20 kg/m2）、75%為界分為4 組：≤18.72 kg/m2為低BMI 組（low BMI group，n=15），18.73～20.20 kg/m2為正 常 低 值BMI 組（low normal BMI group， n=15），20.21～23.00 kg/m2為正常高值BMI 組（high normal BMI group，n=16），>23.00 kg/m2為 高BMI 組（high BMI group，n=15），組間比較結(jié)果見圖1。RVH 的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.013）；隨著BMI 的升高，RVH 的發(fā)生率逐漸升高（P=0.014）；4 組SLE 患者的PH發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在BMI>18.72 kg/m2的3 組患者中PH 發(fā)生率隨著BMI 的升高而逐漸升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.011）；心肌水腫發(fā)生率在4 組中的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且心肌水腫的發(fā)生率未隨著BMI 的升高而升高。

圖1 不同BMI的SLE患者組間肺高血壓、右室心肌肥厚及心肌水腫發(fā)生率比較Fig 1 Comparison of incidence of PH, RVH and myocardium edema of SLE patients in different BMI groups

2.6 SLE患者BMI與ECV的相關(guān)性

健康對(duì)照組的BMI 與LVEF、LVESV 及ECV 未見明顯的線性關(guān)系，只與LVEDV 存在弱線性相關(guān)關(guān)系（r=0.366，P=0.007），結(jié)果見圖2A。在SLE 患者中，長病程SLE 患者及新發(fā)SLE 患者的BMI 與ECV 分布差異：在長病程SLE 患者中，BMI≤23.00 kg/m2時(shí)，BMI與ECV 存在強(qiáng)負(fù)線性相關(guān)關(guān)系（r=?0.597，P=0.009）；BMI>23.00 kg/m2時(shí)，BMI 與ECV 存在強(qiáng)正線性相關(guān)關(guān)系（r=0.739，P=0.023）。在新發(fā)SLE 患者中未發(fā)現(xiàn)ECV 與BMI 的線性相關(guān)關(guān)系，結(jié)果見圖2B。

圖2 健康對(duì)照組及SLE組BMI與ECV的相關(guān)性Fig 2 Correlation between BMI and ECV in control and SLE group

2.7 影響SLE患者左室ECV改變的單因素及多因素線性回歸分析

使用分段回歸以BMI=23.00 kg/m2為界值將SLE 組分為2 組。對(duì)于BMI≤23.00 kg/m2的患者，在多因素線性回歸分析中，將ECV 作為因變量，校正年齡、性別、疾病病程、免疫抑制劑使用及肺動(dòng)脈壓后，發(fā)現(xiàn)BMI 是ECV升高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（β=-0.457，P=0.006），隨著BMI升高ECV逐漸降低。對(duì)于BMI>23.00 kg/m2的患者，隨著BMI 升高ECV 也逐漸升高（β=0.766，P=0.001）。同時(shí)免疫抑制劑的使用在BMI>23.00 kg/m2的患者中與ECV 升高密切相關(guān)（β=0.534，P=0.004），結(jié)果見表5。

表5 SLE組各指標(biāo)與左室ECV的單因素及多因素線性回歸分析Tab 5 Univariable and multivariable linear regression analysis of clinical features and ECV

3 討論

本研究結(jié)果提示，低體質(zhì)量SLE 患者ECV、增強(qiáng)前心肌T1 值及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)高于正常及超重SLE 患者。不同BMI 水平的SLE 患者PH、RVH 及心肌水腫發(fā)生率不同，發(fā)生率整體隨BMI 升高而升高；當(dāng)BMI 介于18.73～20.20 kg/m2時(shí)，SLE 患者3 種常見心血管疾病及損傷發(fā)生率最低。長病程SLE 患者的ECV 與BMI 指數(shù)存在強(qiáng)相關(guān)性，但在新發(fā)患者中未觀察到相關(guān)性。在校正混雜因素后，BMI≤23.00 kg/m2時(shí)SLE 患者的ECV 隨BMI 升高而降低，BMI>23.00 kg/m2時(shí)SLE患者的ECV隨BMI升高而升高。

從目前結(jié)果可知低體質(zhì)量相比于超重及肥胖在SLE患者中更為常見。雖然目前BMI 與心血管相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的研究多集中于Ⅰ～Ⅱ級(jí)肥胖［5，11，16］，但在自身免疫性疾病患者中低體質(zhì)量的危害同超重及肥胖一樣值得重視。本研究中低體質(zhì)量SLE 患者的PH、RVH 及心肌水腫的發(fā)生率都明顯高于正常體質(zhì)量患者。而BMI為18.73～20.20 kg/m2患者的RVH發(fā)生率最低，雖然PH及心肌水腫發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍可以看到存在明顯的升高趨勢(shì)，考慮可能與樣本量較小有關(guān)。進(jìn)一步分析可以發(fā)現(xiàn)BMI≤18.72 kg/m2組的多是新發(fā)患者，BMI>18.72 kg/m2組的多為經(jīng)過治療的長病程患者；新發(fā)患者大多處于SLE活動(dòng)期，較差的機(jī)體指標(biāo)及營養(yǎng)水平可表現(xiàn)為較低的BMI 水平。然而隨著治療尤其是激素的使用，患者病情趨于穩(wěn)定，BMI逐步回升，在一定程度上有益于心臟影像學(xué)指標(biāo)的好轉(zhuǎn)。然而疾病的轉(zhuǎn)歸以及藥物的使用都在不斷損傷包括心臟在內(nèi)的多個(gè)靶器官，因此BMI 升高成為了宏觀的心肌纖維化危險(xiǎn)因素。但是，本研究針對(duì)ECV 這一常見的心肌纖維化指標(biāo)在校正了年齡、疾病病程等混雜因素后，在長病程SLE 患者中仍可見到不同BMI 組間的ECV 差異，提示心肌纖維化與疾病是否新發(fā)及病程長短無關(guān)，存在著一種與BMI 相關(guān)的獨(dú)立心肌損傷機(jī)制，同時(shí)心肌纖維化損傷和BMI并不是簡(jiǎn)單的線性關(guān)系。SLE患者中BMI對(duì)不同心血管累及（如心肌纖維化、心肌肥厚等）從保護(hù)因素到危險(xiǎn)因素的轉(zhuǎn)變受到了多種協(xié)變量的影響。干預(yù)BMI 是否會(huì)逆轉(zhuǎn)或者延緩心肌損傷還需要進(jìn)一步探究。

在心衰患者中也存在類似的“肥胖矛盾”改變［16］，即在已經(jīng)發(fā)生心血管事件的患者中，BMI的升高是心力衰竭的保護(hù)因素。Powell-Wiley 等［17］的研究發(fā)現(xiàn)，在射血分?jǐn)?shù)保留的患者中，當(dāng)BMI逐步升高到30 kg/m2時(shí)對(duì)患者30 d 內(nèi)全因死亡是一種保護(hù)性因素（HR=0.96），超過30 kg/m2時(shí)則成為小的危險(xiǎn)因素（HR=1.01），而在射血分?jǐn)?shù)降低的患者中則沒有這種U型增長趨勢(shì)。既往對(duì)于SLE的心臟累及研究［11］大多集中于吸煙、肥胖等對(duì)SLE 患者的影響，忽視了對(duì)極低BMI、BMI變化趨勢(shì)以及是否為新發(fā)病例的進(jìn)一步討論。但是近期已有研究者［2］發(fā)現(xiàn)未用藥的SLE新發(fā)患者的BMI水平較低且出現(xiàn)了早期心臟改變。

本研究的局限：①樣本量過小。②缺少對(duì)于SLE 合并Ⅱ～Ⅲ級(jí)肥胖癥的患者的心臟累及的進(jìn)一步分析。③新發(fā)病例數(shù)較少，缺少對(duì)新發(fā)病例及BMI 關(guān)系的進(jìn)一步探究。④缺少SLE中不同BMI的預(yù)后結(jié)果。

綜上所述，低BMI SLE 患者的心臟損傷需要被倍加關(guān)注，積極的體質(zhì)量管理將BMI 維持于正常水平并避免超重能有助于患者的心肌保護(hù)，但其與預(yù)后的關(guān)系需要進(jìn)一步研究。