黃良通 徐靈燕 彭瀟 蔡學(xué)禮*

心房顫動簡稱房顫，是腦梗死的獨立危險因素，房顫患者發(fā)生急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS），患者大動脈栓塞的風(fēng)險大，易造成腦部大面積梗死和出血轉(zhuǎn)換，從而造成較高的病死率及致殘率［1］。重組組織型纖溶酶原激活劑（Recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療是目前被世界上絕大多數(shù)國家認(rèn)可的治療AIS 有效方法。本資料通過比較低劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA 對房顫合并AIS 患者橋接前靜脈溶栓的臨床有效性及安全性，探討了低劑量rt-PA 對房顫合并AIS 患者橋接前靜脈溶栓的臨床可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016 年6 月至2019 年5 月本院急診收治的發(fā)病4.5 h 內(nèi)合并房顫的AIS 患者62 例，所有患者均進(jìn)行rt-PA 靜脈溶栓后橋接血管內(nèi)介入治療，按rt-PA 使用劑量分為兩組，其中標(biāo)準(zhǔn)劑量34 例，低劑量組28 例。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意，所有入組研究患者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例的臨床癥狀和體征需符合WHO 關(guān)于腦卒中的定義，患者心電圖提示房顫或者既往有房顫病史，同時符合房顫所致心源性腦栓塞的特點；（2）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［2］靜脈溶栓治療標(biāo)準(zhǔn)；（3）年齡≥18 歲、發(fā)病時NIHSS 評分≥6 分，且發(fā)病時間在4.5 h 內(nèi)實施靜脈溶栓；發(fā)病時間在6 h 內(nèi)實施血管內(nèi)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中關(guān)于腦卒中靜脈溶栓和急診血管內(nèi)治療的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。兩組患者在年齡、性別等一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組具有可比性（見表1）。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 （1）靜脈溶栓方案：采用rt-PA［勃林格殷格翰（德國）］，標(biāo)準(zhǔn)劑量組用量為0.9 mg/kg，低劑量組用量為0.6 mg/kg，10%靜脈推注，剩余90%1 h微泵靜脈注射。（2）血管內(nèi)橋接治療方式：溶栓開始后隨即轉(zhuǎn)運至導(dǎo)管室，Seldinger 技術(shù)穿刺后置入8F 動脈鞘，5F Navien 導(dǎo)管到達(dá)責(zé)任血管段，微導(dǎo)絲配合微導(dǎo)管到達(dá)血管閉塞處，使用Solitaire 支架配合負(fù)壓抽吸裝置進(jìn)行血管開通，必要時可多次取栓。術(shù)后根據(jù)病情盡早給予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板單用或聯(lián)合抗血小板、他汀降脂、補液等內(nèi)科常規(guī)治療，根據(jù)病情決定抗凝治療時機。

1.3 療效評價 （1）神經(jīng)功能療效和預(yù)后評價：預(yù)后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、改良Rankin 量表（MRS）評分，包括治療前，治療后24 h、90 d 神經(jīng)功能恢復(fù)情況，治療有效定義為NIHSS評分下降4 分，90 d 預(yù)后良好定義為MRS 評分0～2 分。以腦梗死溶栓分級（mTICI）評估血管再通情況，分級2b/3 級為良好再通。（2）安全性評價：主要指標(biāo)包括7 d 顱內(nèi)出血（ICH）和癥狀性顱內(nèi)出血（SICH）及治療后90 d 內(nèi)患者死亡情況。SICH 參照歐洲協(xié)作急性卒中研究II（ECASS 1I）［3］標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血管再通及神經(jīng)功能恢復(fù)情況 見表2。

表2 兩組患者血管再通及神經(jīng)功能恢復(fù)情況［n（%）］

2.2 兩組患者安全性比較 見表3。

表3 兩組患者安全性比較［n（%）］

3 討論

本資料初步發(fā)現(xiàn)，對于合并房顫的AIS 患者靜脈溶栓橋接血管內(nèi)介入治療，相比標(biāo)準(zhǔn)劑量，使用低劑量rt-PA 患者血管再通率、神經(jīng)功能恢復(fù)情況、3 個月最終的病死率無明顯差異，但治療后發(fā)生腦出血的比例相對較低。

對于發(fā)病4.5 h 內(nèi)的AIS，rt-PA 是目前國內(nèi)外指南唯一推薦的一線靜脈溶栓用藥。根據(jù)NINDS 研究結(jié)果［4］，大部分指南中rt-PA 推薦劑量為0.9 mg/kg，日本的溶栓登記研究顯示，低劑量0.6 mg/kg 治療AIS 可能安全有效［5］，國內(nèi)也有一些研究表明小劑量rt-PA 靜脈溶栓的安全性和有效性［6］，但尚未得到國際上的公認(rèn)。

對于AIS 患者，腦血管及時再通、腦組織血流的恢復(fù)是患者神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［7］。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，AIS 的治療方法已由傳統(tǒng)的單純靜脈溶栓治療發(fā)展至急診介入血管內(nèi)治療。目前國內(nèi)外指南推薦靜脈溶栓后橋接血管內(nèi)治療，既往研究發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA對顱內(nèi)大動脈閉塞的再通不理想［8］。本資料發(fā)現(xiàn)，相比低劑量，標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA 并不能顯著提高接受血管內(nèi)橋接患者的血管再通率，包括術(shù)前、術(shù)后。由于本研究沒有將未使用rt-PA 患者納入研究，結(jié)果并不意味著靜脈注射rt-PA 在再通閉塞動脈方面無效，僅表明標(biāo)準(zhǔn)劑量的rt-PA 對血管開通方面并不優(yōu)于低劑量組。

房顫患者發(fā)生AIS 靜脈溶栓后出血的風(fēng)險相比非房顫的患者要明顯增高。有研究指出，伴房顫的AIS 患者靜脈溶栓后出現(xiàn)顱內(nèi)出血的概率最高可達(dá)50%，而且梗死面積大、發(fā)病時間長的患者發(fā)生顱內(nèi)出血的風(fēng)險越高［9］。近年國內(nèi)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)使用低劑量rt-PA溶栓對于合并房顫的AIS 患者更安全有效［10］。但目前尚無合并房顫的AIS 橋接治療中使用低劑量rt-PA 的相關(guān)研究。房顫患者發(fā)生AIS 單純急診血管內(nèi)治療患者也有一定比例的出血風(fēng)險。本資料發(fā)現(xiàn)，小劑量rt-PA 組腦出血的發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。而兩組之間3 個月預(yù)后良好率和病死率無明顯差異。分析其原因，可能與本資料中出現(xiàn)癥狀性腦出血相對較輕有關(guān)。

本資料是首次在橋接治療的背景下研究合并房顫的急性缺血性腦卒中患者靜脈使用rt-PA 劑量的隨機對照研究。研究表明，低劑量rt-PA 組相比標(biāo)準(zhǔn)劑量組總體血管再通率、3 個月預(yù)后、病死率情況一致，有較低的腦出血風(fēng)險?？紤]rt-PA 目前價格昂貴，結(jié)合臨床療效、安全性和藥物經(jīng)濟學(xué)評價，推薦使用低劑量rt-PA 進(jìn)行治療。但本資料存在一定的局限性，首先本資料屬于單中心研究，研究樣本量有限；此外，由于隨訪時間相對校短，研究結(jié)果可能存在一定的偏倚，需大型、前瞻性、多中心進(jìn)一步驗證研究結(jié)論。