佘惠敏

新冠病毒是一種新病毒，疫苗研發(fā)有很多不確定因素，多種技術(shù)路線(xiàn)并進(jìn)才是多保險(xiǎn)方案。彭博社撰文稱(chēng)，截至1月31日上午6時(shí)許，全球62個(gè)國(guó)家已經(jīng)接種了超過(guò)9440萬(wàn)劑新冠疫苗，平均每天接種447萬(wàn)劑。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前已被批準(zhǔn)上市或獲得緊急授權(quán)的新冠疫苗共有8種。那么，新冠疫苗研發(fā)有哪些技術(shù)路線(xiàn)？它們各自的優(yōu)缺點(diǎn)是什么？

—————————————————

5條路線(xiàn)各有優(yōu)缺點(diǎn)

—————————————————

科技部社會(huì)發(fā)展科技司司長(zhǎng)吳遠(yuǎn)彬介紹，疫情發(fā)生之初，科研攻關(guān)組就將疫苗的研發(fā)作為主攻方向之一，為了更大限度地提升疫苗研發(fā)的成功率，在梳理分析不同的技術(shù)基礎(chǔ)和可能性之后，科研攻關(guān)組布局了病毒的滅活疫苗、核酸疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗這樣5條技術(shù)路線(xiàn)。

這5類(lèi)疫苗各有什么特點(diǎn)？

1.滅活疫苗

滅活疫苗是最傳統(tǒng)的經(jīng)典技術(shù)路線(xiàn)，即在體外培養(yǎng)新冠病毒，然后將其滅活，使之沒(méi)有毒性，但這些病毒的“尸體”仍能刺激人體產(chǎn)生抗體，使免疫細(xì)胞記住病毒的模樣。2020年12月31日，國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制發(fā)布，國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物新冠滅活疫苗已獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)附條件上市。已有數(shù)據(jù)顯示，保護(hù)率為79.34%，實(shí)現(xiàn)安全性、有效性、可及性、可負(fù)擔(dān)性的統(tǒng)一，達(dá)到世界衛(wèi)生組織及國(guó)家藥監(jiān)局相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。

滅活疫苗的優(yōu)點(diǎn)是：制備方法簡(jiǎn)單快速，安全性比較高，它是應(yīng)對(duì)急性疾病傳播通常采用的手段。滅活疫苗很常見(jiàn)，我國(guó)常用的乙肝疫苗、脊灰滅活疫苗、乙腦滅活疫苗、百白破疫苗等都是滅活疫苗。

但滅活疫苗也有缺點(diǎn)，如接種劑量大、免疫期短、免疫途徑單一等，而它最可怕的缺點(diǎn)是有時(shí)候會(huì)造成抗體依賴(lài)增強(qiáng)效應(yīng)（ADE），使病毒感染加重，這是一種會(huì)導(dǎo)致疫苗研發(fā)失敗的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.腺病毒載體疫苗

腺病毒載體疫苗是用經(jīng)過(guò)改造后無(wú)害的腺病毒作為載體，裝入新冠病毒的S蛋白基因，制成腺病毒載體疫苗，刺激人體產(chǎn)生抗體。S蛋白是新冠病毒入侵人體細(xì)胞的關(guān)鍵“鑰匙”，無(wú)害的腺病毒戴上S蛋白的“帽子”，假裝自己很“兇”，讓人體產(chǎn)生免疫記憶。陳薇院士團(tuán)隊(duì)正在做二期臨床試驗(yàn)的新冠疫苗就是腺病毒載體疫苗，這是一種較為成熟的疫苗技術(shù)路線(xiàn)。

腺病毒載體疫苗的優(yōu)點(diǎn)是：安全、高效、引發(fā)的不良反應(yīng)少。這種疫苗有成功先例：此前，由陳薇院士團(tuán)隊(duì)和天津康希諾生物技術(shù)有限公司聯(lián)合自主研制的重組埃博拉病毒病疫苗也是用腺病毒作載體。

這種疫苗也有缺點(diǎn)，重組病毒載體疫苗研發(fā)需要考慮如何克服“預(yù)存免疫”。以進(jìn)入臨床試驗(yàn)的重組新冠疫苗為例，該疫苗以5型腺病毒作載體，但絕大多數(shù)人成長(zhǎng)過(guò)程中曾感染過(guò)5型腺病毒，體內(nèi)可能存在能中和腺病毒載體的抗體，從而可能攻擊載體、降低疫苗效果。也就是說(shuō)，疫苗的安全性高，但有效性可能不足。

3.核酸疫苗

核酸疫苗包括mRNA疫苗和DNA疫苗，是將編碼S蛋白的基因，mRNA或者DNA直接注入人體，利用人體細(xì)胞在人體內(nèi)合成S蛋白，刺激人體產(chǎn)生抗體。通俗地說(shuō)，相當(dāng)于把一份記錄詳細(xì)的病毒檔案交給人體的免疫系統(tǒng)。美國(guó)莫德納公司已獲批二期臨床試驗(yàn)的mRNA新冠疫苗就屬于核酸疫苗。2020年12月，復(fù)星醫(yī)藥全球合作伙伴德國(guó)BioNTech獲得英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）批準(zhǔn)其mRNA新冠核酸疫苗BNT162b2的緊急使用授權(quán)。

核酸疫苗的優(yōu)點(diǎn)是：研制時(shí)不需要合成蛋白質(zhì)或病毒，流程簡(jiǎn)單，安全性相對(duì)比較高。核酸疫苗是全世界都在積極探索的疫苗研發(fā)新技術(shù)，中國(guó)一些高校正開(kāi)展這條路線(xiàn)的研究。

這種疫苗的技術(shù)太新了，還沒(méi)有成功先例，所以也不知道研發(fā)過(guò)程中前方哪里可能有坑！從產(chǎn)業(yè)角度看，雖然其生產(chǎn)工藝本身并不復(fù)雜，但全球多數(shù)國(guó)家該領(lǐng)域基礎(chǔ)比較薄弱，尚未形成穩(wěn)定可控的大規(guī)模生產(chǎn)供應(yīng)鏈。所以它的缺點(diǎn)是：無(wú)成功先例，多數(shù)國(guó)家無(wú)法大規(guī)模生產(chǎn)，可能因價(jià)格較貴而難以普及到低收入國(guó)家。

4.重組蛋白疫苗

重組蛋白疫苗，也稱(chēng)基因工程重組亞單位疫苗。它是通過(guò)基因工程方法，大量生產(chǎn)新冠病毒最有可能作為抗原的S蛋白，把它注射到人體，刺激人體產(chǎn)生抗體。相當(dāng)于不生產(chǎn)完整病毒，而是單獨(dú)生產(chǎn)很多新冠病毒的關(guān)鍵部件“鑰匙”，將其交給人體的免疫系統(tǒng)認(rèn)識(shí)。我國(guó)已掌握了大規(guī)模生產(chǎn)高質(zhì)量和高純度疫苗蛋白的技術(shù)，這是一條可以大規(guī)?？焖偕a(chǎn)疫苗的技術(shù)路線(xiàn)。

重組亞單位疫苗的優(yōu)點(diǎn)是：安全、高效、可規(guī)模化生產(chǎn)。這條路線(xiàn)有成功先例，比較成功的基因工程亞單位疫苗是乙型肝炎表面抗原疫苗。

重組亞單位疫苗的缺點(diǎn)是：需要找到一個(gè)好的表達(dá)系統(tǒng)，這很困難。它的抗原性受到所選用表達(dá)系統(tǒng)的影響，因此在制備疫苗時(shí)就需對(duì)表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行謹(jǐn)慎選擇。

5.減毒流感病毒載體疫苗

減毒流感病毒載體疫苗是用已批準(zhǔn)上市的減毒流感病毒疫苗作為載體，攜帶新冠病毒的S蛋白，共同刺激人體產(chǎn)生針對(duì)兩種病毒的抗體。簡(jiǎn)單地說(shuō)，這種疫苗就是低毒性流感病毒戴上新冠病毒S蛋白“帽子”后形成的融合病毒，可以一石二鳥(niǎo)，既能防流感又能防新冠。在新冠肺炎與流感流行重疊時(shí)，其臨床意義非常大。由于減毒流感病毒容易感染鼻腔，所以這種疫苗僅通過(guò)滴鼻的方式就可以完成疫苗接種。

減毒流感病毒載體疫苗的優(yōu)點(diǎn)是：一苗防兩病，接種次數(shù)少，接種方式簡(jiǎn)單。病毒減毒活疫苗是非常重要的一類(lèi)疫苗，我們平時(shí)常見(jiàn)的減毒活疫苗有：乙型腦炎減毒活疫苗、甲型肝炎減毒活疫苗、麻疹減毒活疫苗等。但減毒活疫苗的缺點(diǎn)是：研發(fā)過(guò)程漫長(zhǎng)。

需要注意的是，這條技術(shù)路線(xiàn)并不是直接將新冠病毒做減毒處理制成疫苗，因?yàn)槟切枰ㄟ^(guò)長(zhǎng)時(shí)間的病毒培養(yǎng)傳代減毒和篩選;而是把已經(jīng)減毒的流感病毒疫苗作為載體，將新冠病毒上致病的S蛋白通過(guò)生物工程的方法移到減毒的流感病毒疫苗上，這樣就可以節(jié)省大量的病毒培養(yǎng)傳代減毒和篩選時(shí)間。

—————————————————

疫苗研發(fā)難在哪兒

—————————————————

新冠肺炎疫苗的研發(fā)，面臨著很多困難和障礙。

難點(diǎn)一：認(rèn)識(shí)新敵人

要打敗一個(gè)新敵人，首先要認(rèn)識(shí)和了解它。新冠病毒是過(guò)去18年里第3種通過(guò)跨物種傳播而導(dǎo)致人類(lèi)大規(guī)模感染的冠狀病毒，之前的兩種是SARS和MERS。

對(duì)同類(lèi)病毒的研究經(jīng)驗(yàn)，能幫我們更好地了解新敵人。但遺憾的是，迄今尚無(wú)針對(duì)某種冠狀病毒的疫苗和藥物研發(fā)出來(lái)，SARS和MERS都沒(méi)有特效藥物和成功上市的疫苗。相對(duì)于其他病毒而言，我們對(duì)新冠病毒的生物學(xué)特征、感染過(guò)程、致病性，以及人體對(duì)它產(chǎn)生的免疫應(yīng)答仍然知之甚少。對(duì)新冠病毒的深入了解，還需花費(fèi)我們很多時(shí)間。

但SARS和MERS還是讓我們對(duì)冠狀病毒的認(rèn)識(shí)水平提高了。此次疫情暴發(fā)后，我國(guó)科學(xué)家迅速完成了新冠病毒基因測(cè)序、毒株分離等工作，為疫苗研發(fā)打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

難點(diǎn)二：敵人會(huì)變身

新冠病毒是一種高度糖基化的RNA病毒，這意味著它容易變身，導(dǎo)致疫苗失效。

糖基化是一種廣泛存在、結(jié)構(gòu)復(fù)雜多變的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，在細(xì)胞和機(jī)體內(nèi)發(fā)揮著重要功能。有學(xué)者對(duì)常見(jiàn)的包膜病毒的糖基化位點(diǎn)做了對(duì)比：丙型肝炎病毒有4至11個(gè)糖基化位點(diǎn)，流感病毒有5至11個(gè)糖基化位點(diǎn)，埃博拉病毒有8至15個(gè)糖基化位點(diǎn)，艾滋病毒有多達(dá)20至30個(gè)糖基化位點(diǎn)。

這些糖基化位點(diǎn)會(huì)讓病毒容易產(chǎn)生多種突變。病毒糖基化后就相當(dāng)于用了“易容術(shù)”偽裝，人體注射疫苗后產(chǎn)生的抗體不一定能夠準(zhǔn)確識(shí)別出體內(nèi)病毒，也就起不到預(yù)防作用了。艾滋病毒的糖基化位點(diǎn)是流感病毒的3倍至6倍，這也是艾滋疫苗研發(fā)遲遲無(wú)法成功的主要原因之一。

而最新研究顯示，新冠病毒是高度糖基化的球形顆粒，有著龐大的結(jié)構(gòu)，至少有66個(gè)糖基化位點(diǎn)！新冠病毒的糖基化位點(diǎn)至少是艾滋病毒的兩倍，這也意味著疫苗研發(fā)工作異常艱難。

難點(diǎn)三：武器反傷己

新冠疫苗是人類(lèi)應(yīng)對(duì)病毒的武器，但ADE效應(yīng)有可能讓這個(gè)武器反過(guò)來(lái)加深對(duì)人類(lèi)的傷害。ADE是指，當(dāng)機(jī)體遭遇病原體感染時(shí)，原有的中和抗體不僅不能防止病毒侵入人體細(xì)胞，某些病毒在特異性抗體協(xié)助下復(fù)制或感染能力還會(huì)顯著增強(qiáng)，引發(fā)更嚴(yán)重的病理?yè)p傷。ADE效應(yīng)成為登革熱疫苗數(shù)十年艱辛研發(fā)歷程中的主要障礙之一。

科學(xué)家們?cè)赟ARS疫苗研發(fā)的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了ADE作用：如果猴子接種表達(dá)SARS病毒刺突蛋白的“重組痘苗-SARS疫苗”后再被SARS病毒感染，急性肺部損傷反而會(huì)加重。鑒于新冠病毒與SARS病毒相近的刺突蛋白結(jié)構(gòu)和感染機(jī)制，新冠病毒疫苗也存在發(fā)生ADE作用的風(fēng)險(xiǎn)，在疫苗設(shè)計(jì)中應(yīng)認(rèn)真加以關(guān)注和研究。

2020年5月6日，中國(guó)科學(xué)家在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上率先發(fā)表了新冠病毒疫苗的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果：《SARS-CoV-2病毒滅活疫苗的快速開(kāi)發(fā)》。研究者開(kāi)發(fā)了一種純化的滅活新冠病毒候選疫苗，用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。其中，高劑量組的4只恒河猴感染后的第7天，咽喉、肛門(mén)和肺部都未檢測(cè)到病毒，也沒(méi)有觀察到ADE現(xiàn)象。

除了上述三大困難外，新冠疫苗研發(fā)可能還有很多意想不到的困難需要一一克服，因?yàn)檎l(shuí)也無(wú)法保證疫苗研發(fā)一定能成功。艾滋病毒是RNA病毒，從上世紀(jì)80年代開(kāi)始研發(fā)疫苗，至今不成功。

◎ 來(lái)源| 經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)（有刪減）