孫通華 趙溫倩△ 趙 斌 崔艷霞

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥屬于代謝性骨病，主因雌激素水平下降，出現(xiàn)一系列骨代謝紊亂的病理狀態(tài)，表現(xiàn)為骨痛、病理性骨折等。當(dāng)前某些中藥及其提取成分因被證實(shí)有抗骨質(zhì)疏松的作用而逐漸成為研究熱點(diǎn)[1-6]?；谥嗅t(yī)對(duì)絕經(jīng)期的認(rèn)識(shí)及中藥藥理研究，我們采用理氣固本之法對(duì)絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取壽光市人民醫(yī)院老年病中醫(yī)科2017年11月—2019年3月的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松門診患者，按標(biāo)準(zhǔn)納入病例60例，按簡單隨機(jī)法分為治療組(理氣固本法組，30例)與對(duì)照組(雷洛昔芬組，30例)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《2018年原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)和世界衛(wèi)生組織WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2002年發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的相關(guān)部分制定腎虛氣郁證標(biāo)準(zhǔn)癥狀。主癥：腰背酸痛，軟弱無力。次癥：腰膝酸軟，下肢疼痛，不能久立久坐，肢體痿弱，步履艱難，頭昏目眩，煩亂易怒，舌質(zhì)淡或紅。兼癥：陽虛風(fēng)寒型：肢體關(guān)節(jié)游走性疼痛，畏寒四末冷，近暖得舒，面色白，舌質(zhì)淡白而嫩，脈浮弦或浮細(xì)；陰虛濕熱型：肢體、關(guān)節(jié)紅腫疼痛，遇冷則疼痛可緩解，或脘悶納呆，或多食善饑，口中甜膩，口氣臭穢，大便黏膩，舌紅苔黃膩，脈濡數(shù)；氣虛痰瘀型：肢體關(guān)節(jié)固定部位疼痛，咳痰少氣，或大便干結(jié)、便下困難，舌紫黯或見瘀斑，舌苔膩或滑，脈沉細(xì)或弦澀。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床確診絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的婦女。排除標(biāo)準(zhǔn)：證實(shí)有骨量減少的患者，月經(jīng)復(fù)來的患者，重體力勞動(dòng)患者；惡性腫瘤患者；既往有深靜脈血栓栓塞性疾病者；有心腦血管疾病，造血系統(tǒng)疾病的患者；肝功能減退的患者；腎功能不全的患者；感染、精神病患者；控制不良的高血壓病和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的患者；對(duì)多種藥物過敏的患者。

1.4 剔除或終止研究標(biāo)準(zhǔn)依從性差、自行退出或其他原因不能配合研究的患者。

1.5 方法

1.5.1 藥物來源按理氣固本法制定本方劑，藥物有：熟地黃15 g，黨參20 g，醋香附15 g，當(dāng)歸15 g，骨碎補(bǔ)15 g，鹽補(bǔ)骨脂10 g，懷牛膝15 g，鹽杜仲15 g，川續(xù)斷12 g，川芎12 g，麩炒枳殼12 g，炒白芍10 g，白茯苓12 g，炙甘草6 g。由壽光市人民醫(yī)院制劑科制成水丸，每次9 g，日服3次，以3個(gè)月為一個(gè)療程。鹽酸雷洛昔芬片(貝邦)，國藥準(zhǔn)字H20050899, 規(guī)格60 mg/片，7片/盒，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；碳酸鈣D3片(鈣爾奇碳酸鈣D3片)，國藥準(zhǔn)字H10950029，規(guī)格為碳酸鈣1.5 g(元素鈣600 mg)+維生素D3(125國際單位/片)，30片/盒，惠氏制藥有限公司。

1.5.2 治療方法治療組給予中藥水蜜丸9 g，每日3次，餐后半小時(shí)到1 h服用，鈣爾奇碳酸鈣D3片2片，每日1次；對(duì)照組應(yīng)用鹽酸雷洛昔芬片1片，鈣爾奇碳酸鈣D3片2片，每日口服1次。鈣爾奇碳酸鈣D3片每日在固定時(shí)間服用，2組均連續(xù)服用6個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 安全性指標(biāo)一般生命體征檢測，三大常規(guī)、血凝常規(guī)、血漿D-二聚體檢測；生化檢測，包括肝、腎功能、離子分析等；檢查項(xiàng)目，包括心電圖檢查，子宮、乳腺、雙下肢靜脈彩超等。不良反應(yīng)：藥物相關(guān)的頭暈、頭痛、血壓升高、心慌、胸悶，消化道癥狀如惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等。

1.6.2 骨密度及實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)骨密度檢測：由壽光市人民醫(yī)院骨密度室采用美國GE公司生產(chǎn)的DEXA雙能X線骨密度儀檢測患者腰椎及右側(cè)股骨頸的骨密度值，在患者治療前和開始治療后6個(gè)月(治療結(jié)束時(shí))、1年(治療結(jié)束后6個(gè)月)各檢測1次。實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)：血清堿性磷酸酶(ALP)、血鈣、血磷：由壽光市人民醫(yī)院門診化驗(yàn)室采用全自動(dòng)生化分析儀檢測；血漿D-二聚體、Ⅰ型膠原酶N-端前肽(PINP)、血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽(β-CTX)：采用夾心法酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒(ELISA)法檢測。以上檢查在患者治療前和開始治療后6個(gè)月及1年各記錄1次。

1.6.3 西醫(yī)療效評(píng)價(jià)顯效：骨密度增加(T值≥-1.0SD)，骨代謝指標(biāo)(上述實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo))基本恢復(fù)正常；有效：骨密度有所增加(-2.5SD≤T值≤-1.0SD)，骨代謝指標(biāo)有所改善；差：骨密度無明顯改善，骨代謝指標(biāo)改善不顯著；無效：骨密度無明顯改善甚至進(jìn)一步降低，骨代謝指標(biāo)均無改善。以上療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)首先骨密度檢查結(jié)果為主，骨代謝指標(biāo)檢查結(jié)果為輔[7]。

1.6.4 中醫(yī)療效評(píng)價(jià)中醫(yī)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。積分改善計(jì)算公式采用“尼莫地平法”。參考國家藥品監(jiān)督管理局在2002年發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行治療前后證候的量化評(píng)分。臨床控制：癥狀消失，各癥候的計(jì)分均只有0分者；顯效：癥狀基本消失，能參加正常活動(dòng)和工作，病情輕重程度積分下降≥2/3；有效：疼痛基本消失，參加活動(dòng)或工作的能力有改善，病情輕重程度積分下降≥1/3；無效：癥狀、體征改善未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)，積分值下降<1/3者。

1.7 觀察周期、隨訪觀察周期：治療結(jié)束后6個(gè)月，檢測各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，進(jìn)行中醫(yī)證候評(píng)分。隨訪及復(fù)診：門診復(fù)診，電話、微信或電子郵件隨訪等，記錄患者癥狀變化。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較治療前2組ALP、PINP、β-CTX指標(biāo)明顯高于正常值，Ca和P高于正常值，治療后(半年后)各指標(biāo)均有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療結(jié)束半年后(1年后)，治療組仍然能保持治療效果，特別是PINP和β-CTX，與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PINP,t=-1.657，P=0.001；β-CTX，t=3.701，P=0.007。D-二聚體半年后組間比較，t=1.329，P=0.000，對(duì)照組數(shù)值明顯升高。其他生化系列檢查各項(xiàng)指標(biāo)，同組間治療前后比較及不同治療期內(nèi)同組比較，均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，各項(xiàng)指標(biāo)的均值均在正常范圍之內(nèi)。見表1。

表1 2組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 (例，

2.2 2組患者治療前后安全性指標(biāo)比較安全性指標(biāo)在治療前后及組間比較均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(詳見課題資料)。

2.3 2組患者治療前后骨密度比較骨密度分析顯示治療組及對(duì)照組在各個(gè)治療周期內(nèi)均較治療前有明顯好轉(zhuǎn)，2組之間比較未顯示出明顯差異。見表2、表3。

表2 2組患者治療前后骨密度(股骨頸)比較 (例，

表3 2組患者治療前后骨密度(腰椎)比較 (例，

2.4 2組患者治療前后D-二聚體比較在治療半年后，對(duì)照組D-二聚體明顯升高，均高于同期治療組及其他治療期，見表1；對(duì)照組出現(xiàn)1例深靜脈血栓形成患者。

2.5 2組患者西醫(yī)療效比較2組患者西醫(yī)療效差異不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6 2組患者中醫(yī)療效比較2組患者中醫(yī)療效差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 2組患者中醫(yī)療效比較 (例)

3 討論

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥歸屬“骨痿”之病。因其發(fā)病的人群特點(diǎn)，即中老年婦女，且絕經(jīng)是主要因素，就臟腑而言，當(dāng)責(zé)之腎、肝。其一，腎精盛衰與骨骼的關(guān)系。腎在體合骨，為先天之本?！端貑枴酚醒裕骸澳I生骨髓”,骨之健、髓之充與腎精之充盛有直接關(guān)系，故先天充足，則小兒骨骼發(fā)育健壯；先天不足，則見“佝僂病”“五軟”等骨骼發(fā)育不良、畸形或發(fā)育遲緩的情況。《素問·上古天真論》曰：“女子七歲腎氣盛……二七而天癸至……四七，筋骨堅(jiān)……身體盛壯……七七……天癸竭”，指出腎氣盛衰與女子骨骼強(qiáng)壯與否，以及女子發(fā)育、生殖和身體盛衰的緊密聯(lián)系?！端貑枴ゐ粽摗氛撛唬骸澳I氣熱……發(fā)為骨痿”；在此基礎(chǔ)上張介賓在其所著《景岳全書》中作出進(jìn)一步闡釋：“腎者水藏也，今水不勝火則骨枯二髓虛，故……發(fā)為骨痿”，由此可知古代醫(yī)家皆認(rèn)為“腎虛”乃為“骨痿”的基本病機(jī)。李建國等[8]認(rèn)為，五臟之中，腎精虧虛之于“骨痿”發(fā)病最為關(guān)鍵，特別是絕經(jīng)后婦女。其二，肝氣疏泄與骨骼的關(guān)系。《素問·六節(jié)臟象論》言：“肝者……其充在筋，以生血?dú)狻?；《血癥論》曰：“肝屬木，木氣沖和調(diào)達(dá)，不致郁遏，則血脈得暢”。前者言及除脾胃以外，肝對(duì)人體氣血化生也起到極為重要的作用；后者則表明血脈的通暢運(yùn)行取決于肝氣的正常疏泄，若肝郁氣結(jié)，則血瘀脈壅，必致筋骨失于濡潤、充養(yǎng)。葉天士曾論及五臟之中肝臟對(duì)于女性而言的獨(dú)特地位。其至理名言——“女子以肝為先天”表明肝臟在維持女性正常生理功能方面甚至表現(xiàn)出較腎臟更關(guān)鍵的作用，為后世醫(yī)家奉為圭臬。肝之疏泄、藏血功能若有失職，導(dǎo)致肝郁血瘀，便見心煩易怒、烘熱汗出、失眠多夢、噯氣納差、周身疼痛等癥狀，這正是“絕經(jīng)前后諸證”的常見癥狀。任之強(qiáng)等[9]認(rèn)為“血瘀”狀態(tài)能通過抑制骨內(nèi)的微循環(huán)，影響骨代謝，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)病。此外，肝腎子母相關(guān)，一損俱損，共同影響絕經(jīng)后患者的發(fā)病。根據(jù)此“肝失疏泄，腎精失充”的發(fā)病機(jī)制，我們制定出理氣固本之法來治療絕經(jīng)后“骨痿”病。查閱文獻(xiàn)，此前王永軍等[10]通過調(diào)理肝腎的方法配合西藥使絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)得以改善。

組方旨在通過補(bǔ)腎固精、理氣活血，以培補(bǔ)先天之本，暢達(dá)肝氣，來治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。方中以熟地黃養(yǎng)肝腎之陰，黨參滋氣血之源，醋香附疏肝行氣為婦科主帥，合用能夠發(fā)揮培補(bǔ)肝腎、理氣養(yǎng)血之效能，同作方中君藥。骨碎補(bǔ)、鹽補(bǔ)骨脂、川續(xù)斷、鹽杜仲同用能夠溫補(bǔ)補(bǔ)腎、強(qiáng)筋健骨、活血止痛，懷牛膝偏補(bǔ)肝腎之陰，強(qiáng)筋骨，兼可引血下行，當(dāng)歸入肝脾，補(bǔ)血養(yǎng)血、調(diào)血止痛，共為臣藥。川芎、麩炒枳殼、炒白芍、白茯苓、炙甘草合用疏肝健脾、理氣養(yǎng)血為佐藥，炙甘草調(diào)和諸藥為使。陽虛風(fēng)寒者宜酌情加用肉桂、山萸肉、巴戟天、羌活、獨(dú)活等藥物，陰虛濕熱者可加麥冬、枸杞子、黃柏、膽南星、薏苡仁等藥物，氣虛痰瘀者可加用炒白術(shù)、炙黃芪、丹參、炒桃仁、瓜蔞等藥物。

現(xiàn)代研究認(rèn)為，補(bǔ)腎固本中藥材所含某些有效成分具雌激素樣作用，且已經(jīng)證實(shí)有抗骨質(zhì)疏松作用，因而獲得廣泛關(guān)注。沈智等[1]對(duì)廢用性骨質(zhì)疏松大鼠以骨碎補(bǔ)總黃酮灌胃28 d，測定發(fā)現(xiàn)大鼠骨形成蛋白mRNA的表達(dá)和骨密度均有提高；何偉濤等[2]另行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示骨碎補(bǔ)總黃酮提高骨強(qiáng)度的可能途徑之一是通過抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)來完成的。朱振標(biāo)等[3]切除大鼠雙側(cè)卵巢后，治療組每日給予補(bǔ)骨脂二氫黃酮灌胃，12周后處死大鼠，測得左股骨骨密度、鈣含量較對(duì)照組均有提高，GABA和GABA受體數(shù)量降低，認(rèn)為補(bǔ)骨脂二氫黃酮的抗骨質(zhì)疏松作用，可能是通過降低股骨GABA和GABA受體的數(shù)量、提高骨密度來實(shí)現(xiàn)的。對(duì)于作為杜仲黃酮的主要成員之一的槲皮素，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡的同時(shí)，對(duì)成骨有促進(jìn)作用，體外實(shí)驗(yàn)可以證實(shí)[4,5]。董群偉等[6]對(duì)8月齡SD雌性大鼠去雙側(cè)卵巢后，分別以不同劑量牛膝脫皮甾酮(ABE)給藥5周，結(jié)果顯示ABE處理的大鼠相比于去卵巢組血清ALP明顯降低，高劑量ABE組的骨密度、最大應(yīng)力及彈性模量、骨小梁體積及占比改善更加明顯。牛銀波等[11]總結(jié)國內(nèi)外研究認(rèn)為，續(xù)斷所含皂苷和其他生物活性成分有促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收的雙重作用，可能原因在于中藥對(duì)骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制并非單一方面，而是內(nèi)外兼顧，著重整體調(diào)節(jié)，在體內(nèi)多環(huán)節(jié)發(fā)生作用，標(biāo)本兼顧；此外在續(xù)斷對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物治療的研究發(fā)現(xiàn)，它對(duì)諸多臟器并未產(chǎn)生明顯影響，足見其安全性優(yōu)勢。多項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)用，有協(xié)同抗骨質(zhì)疏松作用，較單味藥效果更優(yōu)[12，13]。以上研究均為我們組方用藥提供藥理依據(jù)。

本研究中中藥組的骨密度、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)都有明顯改善，安全性良好，并且較西藥組可以明顯降低血栓的風(fēng)險(xiǎn)。更可貴的是在治療后6個(gè)月，治療組骨代謝的改善狀況能夠得到良好的保持，說明中藥在療效維持方面具有明顯優(yōu)勢。