楊秀萍

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)發(fā)展過程中，會出現(xiàn)多種并發(fā)癥，其中糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是最常見的慢性并發(fā)癥之一,包含脊神經(jīng)、顱神經(jīng)及植物神經(jīng)病變，其中以遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變(Diabetes Distal Symmetrical Polyneuropathy,DSPN)最具代表性。有研究表明[1]，在確診糖尿病5年、10年和20年的患者中，DPN發(fā)病率分別約為30%、60%和90%。其特點是起病比較隱匿，發(fā)現(xiàn)時已明顯累及感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)及自主神經(jīng)，產(chǎn)生運動及感覺障礙，重者易致糖尿病足，引起殘疾甚至截肢，對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響[2]。隨著糖尿病發(fā)病率逐漸升高，DPN 已經(jīng)成為糖尿病患者致殘、致死的主要原因。2型糖尿病DPN的發(fā)病機制尚未完全清楚，現(xiàn)已知它是多種因素綜合作用的結(jié)果。除高糖外，還存在胰島素抵抗、血脂紊亂、代謝性炎癥、胰島素抵抗和神經(jīng)滋養(yǎng)血管病變等多種因素影響[3]。根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南—2017年版》，在常規(guī)西醫(yī)治療中，一般在控制血糖的基礎(chǔ)上，采用針對病因的神經(jīng)修復(fù)藥物，如甲鈷胺、神經(jīng)生長因子等；選擇性應(yīng)用與已知影響機制相關(guān)的治療藥物，如用硫辛酸等抗氧化應(yīng)激，用前列腺素E1等改善微循環(huán)，用依帕司他等改善代謝紊亂；或聯(lián)合疼痛控制等藥物，如用普瑞巴林等抗驚厥，用度洛西汀等抗憂郁，甚至考慮使用阿片類藥物等，但相關(guān)不良作用卻成為無法回避的現(xiàn)實。越來越多的臨床治療，開始采用中西醫(yī)結(jié)合方法。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為本病屬“消渴病”兼證、“痹證”“筋痹”“肢痹”等范疇，其病機復(fù)雜，證候表現(xiàn)多樣。根據(jù)《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南(2016年版)》[4]，DPN中醫(yī)診斷辨證分型主要包括氣虛血瘀證、陰虛血瘀證、痰瘀阻絡(luò)證、肝腎虧虛證、陽虛寒凝證和濕熱阻絡(luò)證6種。在多年的臨床實踐中，我們發(fā)現(xiàn)收住治療的患者中有近1/4為陽虛寒凝證患者，因此就這一證型進行著重治療研究。本研究所選用的溫陽蠲痹湯，立足于中醫(yī)整體觀，針對肢體麻木不仁，肢末冷痛，得溫痛減，遇寒痛增，神疲懶言，腰膝乏力，畏寒怕冷的患者，以補虛為基礎(chǔ)，溫陽為目標(biāo)，通氣機活血絡(luò)為輔助，在溫腎陽藥物的基礎(chǔ)上融合桃紅四物湯和苓桂術(shù)甘湯，共奏溫陽益氣、活血通絡(luò)之功。研究中，在控制血糖、血脂、血壓的基礎(chǔ)上，觀察用溫陽蠲痹湯治療陽虛寒凝型2型糖尿病DPN效果，及對患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度和臨床癥狀的影響。結(jié)果顯示該方具有較好療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月—2019年12月我院內(nèi)分泌科收治的，診斷為2型糖尿病DPN陽虛寒凝型的門診及住院患者共128例，采用隨機數(shù)字表法把患者分為研究組和對照組，每組64例。對照組中，男37例，女27例；年齡37～70歲，平均年齡(60.2±7.4)歲；糖尿病病程(9.1±2.8)年。研究組中，男35例，女29例；年齡39～70歲，平均年齡(59.4±8.4)歲；糖尿病病程(9.5±3.2)年。2組病例的性別、年齡、病程等方面的資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明2組病例的基礎(chǔ)資料基本一致，具有可比性。見表1。

表1 2組患者基礎(chǔ)資料比較 (例，

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)糖尿病參考1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，和中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會發(fā)布的《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》所制定的標(biāo)準(zhǔn)進行診斷。糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)后者，具體包括：①明確的糖尿病病史。②診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變。③臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符。④有臨床癥狀(疼痛、麻木、感覺異常等)者，5項檢查(踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺)中任1項異常；無臨床癥狀者，5項檢查中任2項異常，臨床診斷為DPN。⑤排除以下情況：其他病因引起的神經(jīng)病變，如頸腰椎病變(神經(jīng)根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變)、腦梗死、格林-巴利綜合征；嚴(yán)重動靜脈血管性病變(靜脈栓塞、淋巴管炎)等；藥物尤其是化療藥物引起的神經(jīng)毒性作用以及腎功能不全引起的代謝毒物對神經(jīng)的損傷。如根據(jù)以上檢查仍不能確診，需要進行鑒別診斷，可以做神經(jīng)肌電圖檢查。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿病DPN陽虛寒凝型根據(jù)《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南(2016年版)》，主癥為：肢體麻木不仁，肢末冷痛，得溫痛減，遇寒痛增，下肢為著，入夜更甚；次癥為：神疲懶言，腰膝乏力，畏寒怕冷；舌脈：舌質(zhì)暗淡或有瘀點，苔白滑，脈沉緊。滿足主癥2項、次癥2項，舌脈各1項即可辨為此證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合DPN的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③符合中醫(yī)對DPN陽虛寒凝型的辨證標(biāo)準(zhǔn)；④年齡在35～70歲。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①年齡在35歲以下或70歲以上者;②有惡性腫瘤、嚴(yán)重心腦血管疾病或嚴(yán)重肝腎功能不全等其他嚴(yán)重疾病者;③合并如干燥綜合征神經(jīng)病變、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病等非糖尿病性神經(jīng)病變者;④有急性感染、糖尿病急性并發(fā)癥者合并某些嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥者，如糖尿病腎病等;⑤患者曾有3次或以上的糖尿病昏迷史，或近l個月內(nèi)，有糖尿病酮癥酸中毒以及嚴(yán)重感染者;⑥近期補充維生素D制劑、骨化三醇及3個月內(nèi)服用糖尿病周圍神經(jīng)病變藥物者；⑦妊娠或哺乳期婦女;⑧依從性差，如精神異常、焦慮癥患者等，不能按規(guī)定治療，無法判斷療效者；⑨過敏體質(zhì)，或?qū)Ρ狙芯渴褂盟幬镞^敏者;⑩退出、失訪或脫落的患者。

1.5 治療方法基礎(chǔ)治療：在給予低鹽低脂糖尿病飲食、維持基本運動和糖尿病教育的基礎(chǔ)上，2組患者均采用口服降糖藥或胰島素將血糖控制在較理想的水平并保持平穩(wěn)，同時給予維生素B1片口服，20 mg，3次/d；甲鈷胺注射液0.5 mg靜脈滴注, 1次/隔日，治療時間4周。對照組：僅給予基礎(chǔ)治療。研究組：除采取基礎(chǔ)治療外，服用溫陽蠲痹湯，組方包括：淫羊藿10 g，桂枝10 g，仙茅10 g，黃芪30 g，茯苓12 g，白術(shù)12 g，當(dāng)歸10 g，熟地黃15 g，桃仁6 g，紅花6 g，地龍10 g，白芍10 g、甘草6 g，川芎10 g，鬼箭羽10 g，雞血藤15 g。每日1劑，分早、晚沖服，連服4周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分參照鄭筱萸主編《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》和《糖尿病中醫(yī)防治指南·糖尿病周圍神經(jīng)病變》，結(jié)合多倫多臨床評分系統(tǒng)(Toronto Clinical Scoring System,TCSS)制定癥狀積分量表，依據(jù)肢體內(nèi)在感受、外來刺激反應(yīng)、功能性發(fā)揮及基礎(chǔ)感覺退化程度分為無、輕、中、重4 級，分別記0、1、2、3分。

1.6.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定采用丹麥維迪公司生產(chǎn)的KeypointTM型肌電圖儀來進行檢測，我們選擇檢測患者的下肢脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(Sensory nerve conduction velocity, SCV)及運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(Motor nerve conduction velocity, MCV)，比較2組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化。

1.6.3 安全性指標(biāo)在治療前后各檢測1次血常規(guī)、肝腎功能和心電圖等。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中醫(yī)證候積分、神經(jīng)反射，以及神經(jīng)傳導(dǎo)速度等改善情況，綜合評價治療效果。顯效：癥狀、體征顯著好轉(zhuǎn)甚至消失，證候積分減少≥60%，膝、腱反射明顯改善，肌電圖電生理檢查顯示SCV、MCV較治療前提高≥10%；有效：癥狀、體征均有明顯改善，證候積分減少≥20%，膝、腱反射好轉(zhuǎn)，SCV、MCV檢查結(jié)果較治療前提高≥5%，但未達(dá)顯效標(biāo)準(zhǔn)；無效：癥狀、體征未見明顯改善，證候積分減少不明顯，膝、腱反射無改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度無明顯變化。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較2組患者治療前下肢腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度和運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，2組患者感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度和運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度均較治療前有所改善(P<0.05)；與對照組患者比較，研究組感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度和運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度均改善更為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2、表3。

表2 2組患者運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 (例，

表3 2組患者感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 (例，

2.2 2組患者證候積分比較2組治療前中醫(yī)證候評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性;治療后，對照組患者癥狀、體征均有明顯改善，膝、腱反射好轉(zhuǎn)，SCV、MCV檢查結(jié)果較治療前有提高，整體達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)；研究組患者癥狀、體征顯著好轉(zhuǎn)，膝、腱反射明顯改善，SCV、MCV指標(biāo)改善明顯，整體達(dá)顯效標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 2組患者不良反應(yīng)比較對照組有1例出現(xiàn)胃部不適癥狀，伴惡心、嘔吐，經(jīng)服用胃復(fù)安藥后逐漸好轉(zhuǎn); 研究組未發(fā)現(xiàn)任何明顯不適反應(yīng)。

3 討論

在糖尿病發(fā)生發(fā)展的過程中，氣虛是疾病遷延不愈的癥結(jié)，陽虛是其發(fā)展的必然趨勢，血瘀是本病不良轉(zhuǎn)歸的主要表現(xiàn)之一。氣血陰陽虧虛影響了疾病發(fā)展的趨勢，是治療的關(guān)鍵[5]。臨床中，純西醫(yī)治療往往只能在血糖控制的基礎(chǔ)上，就DPN導(dǎo)致的疼痛、毛細(xì)血管病變、氧化應(yīng)激反應(yīng)等方面采取措施，就癥狀進行針對性治療，隨之帶來不少的不良作用，輕則便秘、頭痛、困倦、惡心，重則產(chǎn)生藥物依賴，甚至造成白細(xì)胞減少、肝中毒等危害。糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)展過程中，相當(dāng)數(shù)量患者會發(fā)展成為陽虛寒凝證型。在傳統(tǒng)理論中對此也有論述，如《王旭高醫(yī)案》中載:“消渴日久，但見手足麻木，肢冷如冰”[6]，根據(jù)臨床經(jīng)驗，在住院治療的DPN患者中陽虛寒凝證型可達(dá)近1/4。龍艷等[7]通過研究發(fā)現(xiàn)，DPN 屬本虛標(biāo)實之證，實證以痰、濕、熱、瘀為主，虛證以氣陰兩虛、陰損及陽為多，血瘀則貫穿疾病始終。

本研究所選用的溫陽蠲痹湯，組方是在溫腎陽藥物的基礎(chǔ)上融合桃紅四物湯和苓桂術(shù)甘湯，共奏溫陽益氣、活血通絡(luò)之功。淫羊藿為君，溫補腎陽，強筋骨，祛風(fēng)濕；桂枝溫陽化氣，平?jīng)_降逆，仙茅溫腎助陽、行血祛濕，二藥合為臣藥；黃芪甘溫,歸脾肺經(jīng),大補脾胃之元氣,使氣旺以促血行,祛瘀而不傷正；茯苓健脾利水，滲濕化飲，既能消除已聚之痰飲，又善平飲邪之上逆；苓、桂相合為溫陽化氣，利水平?jīng)_之常用組合；白術(shù)健脾燥濕，桂、術(shù)同用，為溫陽健脾常用組合；苓、術(shù)相須，為健脾祛濕的常用組合，在此體現(xiàn)了治生痰之源以治本之意；桃仁、紅花力主活血化瘀；以甘溫之熟地黃、當(dāng)歸滋陰補肝、養(yǎng)血活血；白芍養(yǎng)血和營，以增補血之力；川芎活血行氣、調(diào)暢氣血，以助活血之功；雞血藤活血化瘀,通絡(luò)止痛；鬼箭羽有破血通絡(luò)的作用；地龍,蟲類藥,善行走竄,有化瘀通絡(luò)止痛之功；以上諸藥共為佐藥，甘草不僅可合桂枝以辛甘化陽，以襄助溫補中陽之力，還可合白術(shù)益氣健脾，崇土以利制水，亦可調(diào)和諸藥，功兼佐使之用。

現(xiàn)代藥理研究表明，淫羊藿的有效成分及其提取物具有廣泛的生理活性，主要集中在對骨系統(tǒng)、免疫調(diào)節(jié)和延緩衰老、生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等方面的積極作用，進一步佐證了其溫補腎陽、強筋骨之功。桂枝中主要含有桂皮醛等揮發(fā)性成分、桂皮酸等有機酸類成分、香豆素類等化學(xué)成分，具有抑菌、抗炎、抗過敏、抗腫瘤、抗病毒、利尿、擴張血管、促進發(fā)汗、降壓、解熱、解痙鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗血小板聚集、抗凝血等多種藥理活性。這些作用與傳統(tǒng)中醫(yī)中運用桂枝散風(fēng)寒、逐表邪、止咳嗽、去肢節(jié)風(fēng)痛等不謀而合。仙茅的主要化學(xué)成分包括酚性化合物、酚苷和環(huán)菠蘿蜜烷型三萜皂苷等，具有清除氧自由基、增強免疫作用，還能延緩生殖系統(tǒng)老化、抗骨質(zhì)疏松、補腎壯陽、保肝、保護心血管系統(tǒng)的作用。黃芪具有降血脂、擴張血管、抑制血小板凝集、改善微循環(huán)等作用,地龍抗凝促纖溶、抑制血小板凝集。當(dāng)歸、川芎、白芍、雞血藤擴張血管,抗凝,改善微循環(huán)。諸藥合用,可明顯改善微循環(huán),促進神經(jīng)恢復(fù)。

本研究從陽氣不足、濕瘀阻絡(luò)角度分析、論治糖尿病周圍神經(jīng)病變，以益氣溫陽、活血通絡(luò)之法展開治療，基于經(jīng)方驗方不斷化裁，通過臨床經(jīng)驗改進組方，提出運用溫陽蠲痹湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變陽虛寒凝證，研究表明中藥療效較純西醫(yī)療法有明顯改善，為下一步爭取條件擴大研究范圍進行更深入地研究奠定了一定基礎(chǔ)。