李 凡，王國(guó)光，張建平

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院普通外科，江蘇 南京，210029)

癌結(jié)節(jié)是指發(fā)生在原發(fā)腫瘤的淋巴引流區(qū)域內(nèi)，軟組織或脂肪中與原發(fā)灶不連續(xù)的離散腫瘤細(xì)胞的不規(guī)則集合，且無殘留淋巴結(jié)組織證據(jù)[1-2]。癌結(jié)節(jié)最先由Gabriel等于1935年在大腸癌標(biāo)本中首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道，他們報(bào)告了一類有腫瘤沉積而無淋巴結(jié)受累的組織病理學(xué)特征，認(rèn)為這些非淋巴轉(zhuǎn)移集合可能是血管擴(kuò)散的結(jié)果[3]。近年，癌結(jié)節(jié)在結(jié)直腸癌、乳腺癌、甲狀腺、胃癌等多種腫瘤中的作用逐漸被重視[4]。目前，癌結(jié)節(jié)已被納入結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的范疇。根據(jù)第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)大腸癌TNM分期系統(tǒng)，對(duì)于無區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，漿膜下、腸系膜或非腹膜周圍或直腸周圍組織的癌結(jié)節(jié)被定義為N1C[5]。在胃癌中，盡管多個(gè)回顧性研究已調(diào)查并驗(yàn)證了癌結(jié)節(jié)的預(yù)后重要性，但其定義、來源、預(yù)后意義及對(duì)腫瘤分期的影響仍存有爭(zhēng)議，因而未明確納入胃癌常規(guī)臨床診療的決策[6]。盡管癌結(jié)節(jié)的研究數(shù)量有限，但也極大推動(dòng)了此領(lǐng)域的進(jìn)展。目前，尚無關(guān)于這一主題的正式Meta分析。本研究通過Meta分析系統(tǒng)評(píng)估癌結(jié)節(jié)與胃癌臨床病理特征、預(yù)后的關(guān)系，旨在客觀闡明癌結(jié)節(jié)在胃癌診療中的意義，為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括the Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science。英文檢索詞: (Extranodal tumor deposit OR Extranodal metastasis OR tumor deposit OR perigastric tumor deposit) AND (stomach neoplasms OR gastric cancer OR gastric carcinoma OR stomach cancers)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：回顧性研究，英文文獻(xiàn)；(2)研究對(duì)象：患者被確診為胃癌，性別、體重等一般情況不限；(3)研究?jī)?nèi)容：包括癌結(jié)節(jié)陽性率，基本臨床病理參數(shù)及預(yù)后參數(shù)；(4)樣本量大于50例。

1.3 文獻(xiàn)篩選 兩名作者各自獨(dú)立根據(jù)文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)，同時(shí)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，按Meta分析所需的要求提取臨床資料，最后交叉核對(duì)信息。意見不一致時(shí)請(qǐng)第三名作者討論解決。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)，評(píng)分≥6分的文獻(xiàn)被認(rèn)為較高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 12.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。合并優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，OR)用以評(píng)估臨床病理特征，風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)用以評(píng)估總體生存期。I2<50%，即無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算。I2≥50%，即存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算[7]。采用Begg's漏斗圖法評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚[8]。

2 結(jié) 果

2.1 檢索流程及結(jié)果 共檢索相關(guān)文獻(xiàn)56篇，依次篩選文章類型、標(biāo)題、摘要，通讀全文后，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選出14篇文獻(xiàn)用于Meta分析，包括15 407例患者，14～99歲，平均(64.7±4.1)歲，癌結(jié)節(jié)患病率9.1%～37.0%，中位數(shù)21.3%，見表1。中位隨訪時(shí)間4.7年，文獻(xiàn)檢索流程圖見圖1。

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 采用NOS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分，均≥6分，因此認(rèn)為本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量較好，見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床病理參數(shù)Meta分析 對(duì)癌結(jié)節(jié)與胃癌患者各項(xiàng)臨床病理特征進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見圖2。癌結(jié)節(jié)陽性與更差的臨床病理特征相關(guān)(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N1/2/3vs. N0：OR=6.41,95%CI:4.28-9.60，I2=87.9%；腫瘤大小，>5 cm vs. <5 cm：OR=2.42，95%CI:2.11-2.76,I2=8.9%；腫瘤分級(jí)，分化差vs.分化好：OR=2.06,95%CI:1.57-2.70,I2=81.1%；TNM分期，Ⅲ/Ⅳ與Ⅰ/Ⅱ：OR=5.10,95%CI：3.78-6.89，I2=74.4%)，由于存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，結(jié)果均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行計(jì)算。

2.3.2 對(duì)預(yù)后的影響 結(jié)合11項(xiàng)研究進(jìn)行總體生存率分析，與癌結(jié)節(jié)陰性患者相比，癌結(jié)節(jié)陽性患者的5年總體生存率較差(HR=1.49，95%CI：1.35-1.65，I2=42.2%)；見圖3。以上結(jié)果提示，癌結(jié)節(jié)陽性患者往往表現(xiàn)較差的預(yù)后。由于無顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行計(jì)算。

2.3.3 發(fā)表偏倚分析 采用Begg漏斗圖法評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)，見圖4，結(jié)果顯示，圖像基本對(duì)稱，集中明顯，不存在發(fā)表偏倚，上述Meta分析結(jié)果可信度較高。

表1 納入文獻(xiàn)

3 討 論

目前，癌結(jié)節(jié)在腫瘤中的研究逐漸增多，作為影響胃癌預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素，在臨床診療中的作用愈發(fā)明顯[9]。研究表明，癌結(jié)節(jié)在結(jié)直腸癌中具有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值，然而，目前尚未有系統(tǒng)評(píng)價(jià)癌結(jié)節(jié)與胃癌各臨床病理參數(shù)及預(yù)后相關(guān)性的Meta分析[10]。因此，本研究系統(tǒng)分析了14項(xiàng)回顧性研究，共納入15 407例胃癌患者，平均癌結(jié)節(jié)發(fā)生率20.3%。本研究發(fā)現(xiàn)，癌結(jié)節(jié)陽性患者往往預(yù)后較差，可將其視為胃癌獨(dú)立預(yù)后因素。此外，癌結(jié)節(jié)可作為更晚腫瘤分級(jí)、分期及評(píng)估各項(xiàng)臨床病理特征的重要指標(biāo)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

圖2 癌結(jié)節(jié)與胃癌臨床特征相關(guān)性的Meta分析結(jié)果(A：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；B：腫瘤大??；C：腫瘤分級(jí)；D：腫瘤分期)

圖3 癌結(jié)節(jié)與胃癌患者預(yù)后的Meta分析結(jié)果

圖4 發(fā)表偏倚結(jié)果(A：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；B：腫瘤大?。籆：腫瘤分級(jí)；D：腫瘤分期)

迄今為止，尚未就癌結(jié)節(jié)的來源與定義達(dá)成普遍共識(shí)。日本胃癌協(xié)會(huì)于2011年提出，將胃周圍引流區(qū)無淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)的腫瘤結(jié)節(jié)定義為結(jié)外軟組織轉(zhuǎn)移，即本文所說的癌結(jié)節(jié)[11]。第7版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)胃癌分期未明確區(qū)分區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與胃周癌結(jié)節(jié)，而是將所有無組織學(xué)淋巴結(jié)證據(jù)的胃周轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)視為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。最新第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)分期系統(tǒng)中，建議將癌結(jié)節(jié)等分子病理學(xué)特征作為疾病登記變量進(jìn)行記錄。此外，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)分期系統(tǒng)及日本胃癌處理規(guī)約均建議將每個(gè)癌結(jié)節(jié)歸為轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)并納入N分期，此方法作為經(jīng)驗(yàn)性推薦，并無相關(guān)高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[12-13]。雖然已有多項(xiàng)研究表明癌結(jié)節(jié)的存在是胃癌預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但在臨床實(shí)踐中對(duì)癌結(jié)節(jié)的處理尚未達(dá)成共識(shí)。

正是由于癌結(jié)節(jié)起源與定義尚不明確，是否應(yīng)將癌結(jié)節(jié)視為獨(dú)立的預(yù)后因素及如何簡(jiǎn)單、高效地將癌結(jié)節(jié)納入TNM分期系統(tǒng)，是目前研究的熱點(diǎn)與爭(zhēng)議點(diǎn)。近年，有學(xué)者提出了在TNM分期中納入癌結(jié)節(jié)的具體方案。Sun等于2012年提出，癌結(jié)節(jié)陽性的T1～3期患者與T4a期癌結(jié)節(jié)陽性患者預(yù)后相似[14]；Anup等[15]發(fā)現(xiàn)，胃癌T4期患者5年生存率與癌結(jié)節(jié)陽性患者非常相似。上述兩項(xiàng)研究均將癌結(jié)節(jié)視為漿膜浸潤(rùn)的一種形式，應(yīng)納入T分期，但該分類方法忽略了癌結(jié)節(jié)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間并存的問題，低估了癌結(jié)節(jié)陽性患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。此外，目前比較主流的理論是將癌結(jié)節(jié)納入N分期。Lee等認(rèn)為將轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)與胃周癌結(jié)節(jié)的數(shù)量相加作為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量，納入N分期，并提出了重新修訂的N分期標(biāo)準(zhǔn)[16]。類似的，Chen等[17]的研究也將癌結(jié)節(jié)歸入N分期，并建議排除N3b患者，癌結(jié)節(jié)陽性患者的N分期遞增一級(jí)。但在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，將癌結(jié)節(jié)直接歸為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，同樣可能低估了癌結(jié)節(jié)陽性患者的預(yù)后。Liang等[18]在一項(xiàng)研究中，根據(jù)癌結(jié)節(jié)陽性患者在TNM分期中N分期的生存率，提出了全新改良的TNM分期系統(tǒng)，并證實(shí)其可作為更好的預(yù)后指標(biāo)。結(jié)合我們的Meta分析結(jié)果，癌結(jié)節(jié)對(duì)胃癌預(yù)后的影響不可否認(rèn)，迫切需要進(jìn)一步大樣本、多中心的研究，以期將癌結(jié)節(jié)更加合理、可行地納入TNM分期系統(tǒng)，以提高分期的準(zhǔn)確性與可重復(fù)性。

本研究尚存在一定局限性：(1)納入研究的數(shù)量較少，存在明顯的異質(zhì)性，這可能與各項(xiàng)研究中癌結(jié)節(jié)的取樣方法、病理結(jié)果有一定關(guān)系。因此，需要更詳實(shí)的數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析，解釋異質(zhì)性的來源。(2)胃癌術(shù)前相關(guān)的輔助治療手段可能影響胃癌的預(yù)后。但樣本限制，本研究未對(duì)此類患者進(jìn)行亞組分析；(3)本研究?jī)H納入英文文獻(xiàn)，不能完全排除發(fā)表偏倚。

綜上所述，本研究從Meta分析角度揭示了癌結(jié)節(jié)陽性與胃癌患者臨床病理特征、預(yù)后之間存在重要關(guān)系。此外，癌結(jié)節(jié)可作為胃癌預(yù)后的獨(dú)立因素，關(guān)于如何簡(jiǎn)單、高效地納入TNM分期，進(jìn)而指導(dǎo)臨床工作，仍需更多的臨床研究證實(shí)。