張晗玉 段煉

1 山西省長治醫(yī)學(xué)院研究生院影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)專業(yè) 046000；2 山西省長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 046000

甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）是多種病因?qū)е碌捏w內(nèi)甲狀腺激素分泌過多，以全身多系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的疾病的總稱[1]。臨床上以格雷夫斯?。℅raves' disease，GD）最為常見（約占85%）[2]。GD 是一種自身免疫性疾病，是患者體內(nèi)TSH 受體抗體（thyrotropin receptor antibodies，TRAb）刺激甲狀腺細(xì)胞的TSH 受體，導(dǎo)致甲狀腺激素合成分泌增多所致，其發(fā)病率為0.2%～0.5%[3]。GD 的治療方法包括抗甲狀腺藥物、手術(shù)和131I 治療，3 種方法各有利弊。131I 治療較前2 種方法具有療效好、不良反應(yīng)少、起效迅速的優(yōu)勢，但131I 治療劑量的選擇仍存在爭議。131I 治療劑量的選擇主要基于2 個不同的治療目標(biāo)：一種是嘗試給予患者足夠的劑量，使患者恢復(fù)正常的甲狀腺功能，但不造成甲狀腺功能減退（簡稱甲減）；另一種是為避免復(fù)發(fā)，直接誘發(fā)患者甲減，隨后進行藥物替代治療。國內(nèi)學(xué)者多選擇前者作為治療目標(biāo)，國外學(xué)者尤其是美國學(xué)者多選擇后者作為治療目標(biāo)，這是131I 治療劑量選擇不一致的主要原因。目前常用的確定131I 治療劑量的方法包括計算（標(biāo)準(zhǔn)）劑量法、固定劑量法、半固定劑量法、消融劑量法和小劑量法等[1]，現(xiàn)將常用的131I 治療劑量的確定方法進行綜述。

1 131 I 治療劑量選擇的方法

1.1 計算（標(biāo)準(zhǔn)）劑量法

計算（標(biāo)準(zhǔn)）劑量法主要包括3 種不同的計算方式：以每克甲狀腺組織實際攝取的放射性活度為依據(jù)計算131I 的治療劑量；以甲狀腺目標(biāo)吸收劑量為依據(jù)計算131I 的治療劑量；以甲狀腺最終質(zhì)量的預(yù)測模型為依據(jù)計算131I 的治療劑量。

1.1.1 以每克甲狀腺組織實際攝取的放射性活度為依據(jù)計算131I 的治療劑量

以每克甲狀腺組織實際攝取的放射性活度為依據(jù)計算131I 的治療劑量的具體計算公式如下：

公式（1）中，A為口服131I 的放射性活度（MBq）；W為甲狀腺的估計質(zhì)量（g）；Ag為每克甲狀腺的放射性活度（MBq/g）；R24h為甲狀腺的24 h 攝131I 率（%）；Rmax為甲狀腺的最高攝131I 率（%）。

公式（1）是我國最常用的計算公式，祝林等[4]運用該公式計算得到的131I 治療劑量治療了497 例甲亢患者，隨訪1 年后發(fā)現(xiàn)，患者的治療成功（包括甲狀腺功能正常及甲減）率為93.9%。公式（1）中甲狀腺的質(zhì)量尚無簡單、精確的估算方法，常用超聲法與觸診法相結(jié)合進行評估。Chen 等[5]的研究結(jié)果顯示，口服131I 放射性活度的最佳范圍為1.85～4.07 MBq，患者經(jīng)131I 治療后，甲狀腺功能正常者為71.8%。我國的專家共識推薦口服131I 放射性活度的范圍為2.59～4.44 MBq（70～120 μCi）[1]。美國甲狀腺協(xié)會（ATA）指南推薦的131I 放射性活度范圍為3～8 MBq（80～220 μCi）[6]，國內(nèi)外對該范圍的設(shè)定較寬泛，主要取決于不同的治療目標(biāo)。若治療目標(biāo)為使患者甲減，選擇較高的131I 放射性活度可以提高單次治療成功率。馬玉波等[7]在公式（1）的基礎(chǔ)上采用甲狀腺靜態(tài)顯像放射性單位時間活度下的總計數(shù)（ROI）比值計算131I 的放射性活度，公式如下：

公式（2）中，A為口服131I 的放射性活度（MBq）；Ag為每克甲狀腺的放射性活度（MBq/g）；W為甲狀腺的估計質(zhì)量（g）；ROI 比值為甲狀腺的放射性單位時間活度下的總計數(shù)與軟組織的放射性單位時間活度下的總計數(shù)的比值。

馬玉波等[7]運用公式（2）計算的131I 治療劑量治療了95 例甲亢患者，并與通過公式（1）計算的131I治療劑量治療的98 例甲亢患者進行比較，隨訪1 年后發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療成功率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但運用公式（2）計算的131I 治療劑量治療的患者的甲減發(fā)生率更低（8.4%），且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。在不影響療效的前提下，降低甲減發(fā)生率是我們追求的目標(biāo)。但該研究的樣本量較小，還需更多研究證明該公式的有效性。

1.1.2 以甲狀腺目標(biāo)吸收劑量為依據(jù)計算131I 的治療劑量

甲狀腺目標(biāo)吸收劑量（absorbed dose，Da）是指患者口服131I 后，單位甲狀腺組織吸收的平均輻射劑量的大小。Marinelli LD 公式[8]從1948 年沿用至今，在國外的使用較為廣泛。依據(jù)所設(shè)定的不同的目標(biāo)吸收劑量，在Marinelli LD 公式[8]的基礎(chǔ)上衍生出許多不同的公式（表1）。

表1 以甲狀腺目標(biāo)吸收劑量為依據(jù)計算131 I 治療劑量的公式Table 1 Formula for calculating 131 I therapeutic dose based on the target absorbed dose of the thyroid gland

國內(nèi)多采用以下公式[13]：

公式（3）中，A為口服131I 的放射性活度（MBq）；W為甲狀腺的估計質(zhì)量（g）；Da為甲狀腺吸收劑量（Gy）；Rmax為甲狀腺最高攝131I率（%）；Te為131I 有效半衰期（h）。

Wei 等[14]利用公式（3）計算的131I 治療劑量治療了766 例甲亢患者，隨訪1 年后發(fā)現(xiàn)，患者的治療成功率為78.7%，同時，研究人員發(fā)現(xiàn)，甲狀腺最高攝131I 率越高，有效半衰期越長，單次治療成功率也越高。

患者的Da會影響預(yù)后：當(dāng)Da<20 Gy 時，單次治療成功率（包括甲狀腺功能正常和甲減）<20%[15]；當(dāng)Da=50 Gy 時，單次治療成功率為33%[14]；當(dāng)Da=100 Gy 時，單次治療成功率為78.7%[11]；當(dāng)Da在200～250 Gy 時，單次治療成功率可達89%[16]；當(dāng)Da=300 Gy 時，隨訪1 年的單次治療成功率為100%[17]。W illegaignon 等[18]對最佳Da進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，若單次治療成功率>95%，Da應(yīng)≥200 Gy，這與Schiavo 等[19]的觀點一致。

1.1.3 以甲狀腺最終質(zhì)量預(yù)測模型為依據(jù)計算131I 的治療劑量

Malapure 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，131I 治療后，甲亢未緩解者甲狀腺體積的改變小于甲狀腺功能正?；蚣诇p者。131I 的治療劑量與甲狀腺體積改變之間的相關(guān)性研究結(jié)果表明，通過預(yù)測治療后甲狀腺的最終體積，可以在治療前估測最佳的131I 劑量。該模型的建立基于一個假設(shè)：甲狀腺體積的減少是由于甲狀腺細(xì)胞失活而存在劑量依賴性。基于上述假設(shè)，對電離輻射下的甲狀腺存活細(xì)胞進行數(shù)學(xué)描述，得到131I 治療后甲狀腺最終質(zhì)量的預(yù)測模型[21]：

公式（4）中，mfin為131I 治療后甲狀腺的最終質(zhì)量（g）；m0為131I 治療前的甲狀腺質(zhì)量（g）；α=（0.0038 ± 0.0011） Gy?1；?np=0.032 mGy·g·MBq?1·s?1；U=Am/A0；Am為甲狀腺最大放射性活度（MBq）；A0為口服131I 的放射性活度（MBq）；Tmax為最大攝取時間（h）；γ=2.2×10?6；Teff為131I 有效半衰期（h）。

Traino 等[22]運用公式（4）對22 例甲亢患者131I 治療后甲狀腺的最終質(zhì)量進行預(yù)測，并將預(yù)測結(jié)果與超聲測量的甲狀腺體積進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)二者具有較強的相關(guān)性（r=0.81）。在此基礎(chǔ)上，得到關(guān)于131I 治療劑量的預(yù)測公式：

公式（5）中，A0為口服131I 的放射性活度（MBq）；γ=2.2×10?6；Tmax為最大攝取時間（h）；m0為131I 治療前的甲狀腺質(zhì)量（g）；α=（0.0038±0.0011） Gy?1；?np=0.032 mGy·g·MBq?1·s?1；U=Am/A0；Am為甲狀腺最大放射性活度（MBq）；mfin為131I 治療后甲狀腺的最終質(zhì)量（g）；Teff為131I 有效半衰期（h）。

Traino 等[22]運用公式（5）對40 例GD 患者進行131I 治療劑量的預(yù)測，并與設(shè)置目標(biāo)劑量的計算方法相比較，結(jié)果顯示，前者的平均劑量為394 MBq，后者的中位劑量為529 MBq。研究者認(rèn)為，在相同的療效下，前者的劑量更少，可能存在一定的優(yōu)勢。但這個模型是基于一個非常理想化的假設(shè)：131I 在甲狀腺內(nèi)均勻分布。因此該模型僅為臨床劑量的制定提供了新的思路，還需要進一步的優(yōu)化。

1.2 固定劑量法和半固定劑量法

固定劑量法即給予患者一個固定的口服131I 的劑量。最初使用固定劑量法時，其劑量范圍為111～185 MBq（3～5 mCi），但單次治療成功率只能達到60%。Akta?等[23]比較多種131I 固定劑量（102、136、204、272、340 MBq）的療效，認(rèn)為131I 的最佳劑量應(yīng)≥340 MBq，并依據(jù)患者的情況適當(dāng)增加劑量。Schiavo 等[19]對多種131I 固定劑量范圍（350～399 MBq、40～499 MBq、500～599 MBq、≥600 MBq）的療效進行了比較，認(rèn)為最佳劑量范圍應(yīng)為500～599 MBq。Jaiswal 等[24]對使用340、555 MBq 兩種131I 固定劑量進行治療的患者的療效進行比較，發(fā)現(xiàn)兩組患者的療效無明顯差別，但后者的甲減發(fā)生率更高，這與Santos 等[25]的研究結(jié)果一致。目前歐洲甲狀腺協(xié)會Graves 甲狀腺功能亢進治療指南[26]推薦的131I固定劑量范圍為185～555 MBq（5～15 mCi），2016年美國甲狀腺協(xié)會（ATA）發(fā)布的《甲狀腺功能亢進和其他原因?qū)е碌募谞钕俣景Y診斷和管理指南》[6]和我國專家共識[1]推薦的范圍為370～740 MBq（10～20 mCi），產(chǎn)生差異的原因可能是歐洲國家對輻射劑量的管理非常嚴(yán)格，多采用較低劑量的131I 進行治療，治療后復(fù)發(fā)率較高，因此131I 不作為歐洲國家治療GD 的首選方案。

半固定劑量法即在固定劑量的基礎(chǔ)上，依據(jù)不同的甲狀腺質(zhì)量，給予甲亢患者固定劑量的131I。我國的專家共識推薦半固定劑量法的具體方案為：較小甲狀腺（<30 g）劑量為 185 MBq，中等大小甲狀腺（30～50 g）劑量為 370 MBq，較大甲狀腺（>50 g）劑量為555 MBq[1]。

1.3 消融劑量法

消融劑量法即患者單次口服大劑量131I。固定劑量方案多采用低劑量（555 MBq）或高劑量（1110 MBq）進行甲狀腺消融；若通過計算劑量方案來確定劑量，目標(biāo)吸收劑量多設(shè)置為300 Gy 或每克甲狀腺組織5.10～10.20 MBq。Sapienza 等[27]對比分析了555 MBq和1110 MBq131I 治療GD 的療效，結(jié)果表明，單次治療成功率分別為70%和97%；同時研究人員運用醫(yī)療內(nèi)輻射劑量委員會（Medical Internal Radiation Dose Committee，M IRD）提出的計算吸收劑量的方法（簡稱為M IRD 法）[28]計算目標(biāo)吸收劑量，對比接受≤300 Gy 和>300 Gy131I 治療劑量的GD 患者的療效，結(jié)果顯示，單次治療成功率分別為63%和89%（P=0.01）。該方法的治療目標(biāo)為一次性治療GD，為了確保單次治療成功率，避免復(fù)發(fā)，給予患者的131I 劑量會在某些情況下超過患者實際所需要的劑量。因此該方法多適用于重癥甲亢患者。

2020 年的一項研究結(jié)果顯示，采用1110 MBq的131I 固定劑量方案治療非毒性多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的療效優(yōu)于手術(shù)治療[29]。Ariamanesh 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，對于伴有Graves 眼病的GD 患者，555 MBq固定劑量法可以減緩眼病的惡化并改善癥狀，其可能的機制是永久性去除甲亢后，甲狀腺和眼交叉反應(yīng)抗原也被去除，消除了甲狀腺自身免疫淋巴細(xì)胞的來源。W iersinga[31]則認(rèn)為，當(dāng)甲狀腺被131I 破壞后，甲狀腺自身抗體的釋放可能會造成二次免疫，使Graves 眼病加重，因此對合并Graves 眼病的GD 患者行131I 治療時應(yīng)慎重。

1.4 小劑量法

小劑量法主要包括兩種方案，一種是口服固定小劑量的131I，口服劑量為17～85 MBq，間隔一定時間復(fù)查甲狀腺功能，若顯示甲亢未緩解則再次口服，直至癥狀緩解；另一種是僅口服常規(guī)劑量的一部分。Lowdell 等[32]使用131I 固定小劑量74 MBq（2 mCi）對164 例甲亢患者進行治療，所有患者在治療后6 周復(fù)查甲狀腺功能，以后每3 個月復(fù)查一次，對于甲亢未緩解的患者，1 年后再次口服小劑量131I，平均隨訪4.5 年后發(fā)現(xiàn)患者的甲亢未緩解率為2%，甲減發(fā)生率為18%。唐曉燕等[33]對行多次小劑量131I 治療的325 例甲亢患者的療效進行評估，患者每次口服常規(guī)劑量的1/2～2/3（總劑量為1.5～8 mCi），3 個月為1 個療程，直至治愈。結(jié)果顯示，患者的治療成功率為94.5%，其中僅4 例患者出現(xiàn)了早發(fā)甲減。由此可見，該方法可以減少早發(fā)甲減的發(fā)生，但晚發(fā)甲減的發(fā)生率并未明顯減少[34]，且該方法治療時間較長，因此未被臨床推廣使用。

2 131 I 治療劑量確定方法的比較

王艦等[35]對使用固定劑量法（185 MBq）和公式（1）計算的131I 治療劑量進行治療的患者的療效進行評估，結(jié)果顯示，使用兩種治療劑量的患者治療成功率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但使用固定劑量法的患者的甲減發(fā)生率較高，這與Traino 等[21]的觀點一致。Hyer 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，計算劑量法較固定劑量法在GD 患者中的偏差小，使用Marinelli LD公式[8]的計算劑量法的偏差最小。其主要原因是固定劑量法沒有考慮患者的個體化因素，例如甲狀腺質(zhì)量、攝碘率和有效半衰期等。Pardo 等[36]將半固定劑量法與計算劑量法進行比較，結(jié)果顯示，后者的單次治療成功率更高、甲減發(fā)生率更低（P<0.05）。Haase 等[37]將半固定劑量法與固定劑量法進行比較，發(fā)現(xiàn)對于甲狀腺質(zhì)量相同的患者，采用半固定劑量法的單次治療成功率較高、同時甲減的發(fā)生率較低（P<0.05）。 不同131I 劑量確定方法之間優(yōu)缺點的比較見表2。

表2 格雷夫斯病不同131 I 治療劑量確定方法優(yōu)缺點的比較Table 2 Comparison of advantages and disadvantages of different 131 I dose determ ination schemes in Grave's disease

3 影響131 I 治療劑量確定和療效的因素

131I 的療效與多種因素有關(guān)，有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲亢患者的性別、年齡、病程、甲狀腺質(zhì)量、攝碘率、有效半衰期、甲狀腺相關(guān)抗體等均可能對131I 療效產(chǎn)生影響[38]。當(dāng)患者的甲狀腺質(zhì)量過大、有效半衰期較短、攝碘率較低、年老、病程較長、長期服用抗甲狀腺藥物時可考慮適當(dāng)增加131I 治療劑量，反之相應(yīng)減少劑量[39]。甲狀腺組織質(zhì)量過大或過小均可能存在質(zhì)量估算的偏差，導(dǎo)致131I 的劑量確定出現(xiàn)誤差。甲狀腺體積過大、病程較長或曾口服抗甲狀腺藥物治療可能造成患者的甲狀腺對射線的敏感性降低，131I 療效降低。郭坤等[40]研究發(fā)現(xiàn)，131I 治療甲亢過程中，細(xì)胞表皮生長因子（EGFR）高表達者對131I 的敏感性較低，治療效果欠佳。這說明細(xì)胞表皮生長因子（EGFR）的相對表達水平可能是影響131I 療效的重要因素之一。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，盡管131I 治療GD 已廣泛應(yīng)用于臨床，但最佳劑量的確定方法仍無統(tǒng)一意見，其原因主要是學(xué)者對治療目標(biāo)的界定不同。不同的劑量確定方案均有利弊，臨床醫(yī)師需要根據(jù)治療目標(biāo)和患者的個體因素進行綜合分析。隨著人工智能的發(fā)展，利用機器語言學(xué)習(xí)，通過分析所有可能影響131I 治療的因素[41]，在計算劑量法的基礎(chǔ)上開發(fā)出新的劑量計算模型，使131I 治療甲亢達到個體化、精準(zhǔn)化，在提高甲亢治愈率的同時減少甲減的發(fā)生，這是我們未來研究的方向。