成樹亭 朱美嬌 楊明

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院放射科 210008

先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）是兒童最常見的先天性缺陷，占所有先天性缺陷的0.8%～1.2%[1]。近年來，隨著小兒心臟手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步及護(hù)理水平的提高，CHD 患兒的存活率大大提高[2]。然而，隨訪研究結(jié)果顯示，CHD 患兒存在腦發(fā)育異常（如運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、行為、社會(huì)能力及注意能力的異常）[3]。因此，如何早期發(fā)現(xiàn)這些異常，并在明顯腦發(fā)育不良發(fā)生之前預(yù)測(cè)可能出現(xiàn)的異常是極其重要的臨床問題。我們對(duì)基于影像學(xué)的預(yù)測(cè)模型在CHD 患兒腦發(fā)育中的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為今后的臨床實(shí)踐及研究提供參考。

1 預(yù)測(cè)模型的概念

預(yù)測(cè)模型是利用特定的預(yù)測(cè)因子來評(píng)估個(gè)體已經(jīng)發(fā)生或在一定時(shí)間內(nèi)將要發(fā)生的結(jié)局事件的絕對(duì)概率與風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)測(cè)因子包括受試者的一般資料、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和影像學(xué)特征等[4-5]。預(yù)測(cè)模型構(gòu)建的經(jīng)典方法有多元線性回歸分析法、Logistic 回歸分析法、嶺回歸分析法、Lasso 回歸分析法、Cox 回歸分析法及Kaplan-Meier 回歸分析法等。隨著人工智能的發(fā)展，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的算法模型得到了越來越多的應(yīng)用，其常用的算法包括聚類、決策樹、支持向量機(jī)、貝葉斯分類、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和集成學(xué)習(xí)等[6]。新興的列線圖可以通過一系列數(shù)學(xué)計(jì)算形成可視化的醫(yī)學(xué)預(yù)測(cè)模型。

2 基于影像學(xué)的預(yù)測(cè)模型在臨床中的應(yīng)用

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，預(yù)測(cè)模型已廣泛應(yīng)用于臨床的各種疾病中，其不僅有助于疾病的早期診斷、而且可以預(yù)測(cè)治療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后，在患者治療模式的選擇、手術(shù)患者的篩選、術(shù)后輔助治療方案的確定及醫(yī)療資源的合理使用中發(fā)揮了重要作用。

影像學(xué)檢查作為臨床疾病不可或缺的輔助檢查手段，其指標(biāo)成為了構(gòu)建預(yù)測(cè)模型常用且靈敏度較高的預(yù)測(cè)因子之一。隨著人工智能技術(shù)的快速發(fā)展，基于影像學(xué)特征及機(jī)器學(xué)習(xí)方法，結(jié)合臨床指標(biāo)建立的預(yù)測(cè)模型在腫瘤的分類及患者預(yù)后生存的研究中發(fā)揮了重要作用[7]。Jansen 等[8]使用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)和反向回歸分析法建立了兒童彌漫性橋腦膠質(zhì)瘤的生存預(yù)測(cè)模型，并發(fā)現(xiàn)MRI 檢查時(shí)病灶內(nèi)出現(xiàn)環(huán)狀強(qiáng)化是不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素。Wang 等[9]利用Logistic 回歸分析法，在T2 加權(quán)成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（T2-FLAIR）圖像上提取ROI 的影像組學(xué)特征，建立了預(yù)測(cè)肺腺癌表皮細(xì)胞生長因子受體（EGFR）突變狀態(tài)的分類預(yù)測(cè)模型。劉璐璐等[7]提取肝癌患者術(shù)前肝臟動(dòng)脈期和門靜脈期的CT 圖像特征參數(shù)，建立了基于CT 的影像組學(xué)預(yù)測(cè)原發(fā)性肝癌患者3 年生存期的模型。

3 超聲及MRI 在CHD 患兒腦發(fā)育評(píng)估及預(yù)測(cè)模型中的應(yīng)用

研究結(jié)果表明，CHD 患兒常伴有神經(jīng)功能障礙，涉及記憶力、執(zhí)行功能、語言、粗大和精細(xì)運(yùn)動(dòng)以及視覺空間技能等方面[3]。目前，普遍認(rèn)為CHD 患兒神經(jīng)發(fā)育障礙的主要機(jī)制有兩方面：一方面，由于胎兒心臟和大腦有部分同時(shí)發(fā)育，涉及到共享的基因通路，即其中一條通路的差異可能導(dǎo)致兩個(gè)器官的異常發(fā)育，從而可能導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙；另一方面，CHD 患兒的心臟解剖結(jié)構(gòu)異常可能導(dǎo)致血氧異常及腦供氧、供血異常，從而干擾大腦的正常發(fā)育[10-11]。因此，如何在發(fā)生腦發(fā)育不良之前，通過影像學(xué)手段早期觀察并預(yù)測(cè)CHD 患兒可能出現(xiàn)的腦發(fā)育異常對(duì)臨床的早期干預(yù)和預(yù)后改善具有重要意義。

3.1 超聲在CHD 患兒腦發(fā)育評(píng)估及預(yù)測(cè)模型中的應(yīng)用

超聲作為CHD 胎兒期及新生兒期最常用的影像學(xué)檢查手段，對(duì)大腦血流動(dòng)力學(xué)及生物特征有較好的診斷效果?；谝陨咸攸c(diǎn)，部分研究者發(fā)現(xiàn)了胎兒的超聲特征與其后期神經(jīng)發(fā)育的相關(guān)性，建立了與超聲相關(guān)的CHD 患兒神經(jīng)發(fā)育預(yù)測(cè)模型或回歸曲線，如W illiams 等[12]發(fā)現(xiàn)，超聲多普勒檢測(cè)的大腦中動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)的降低與CHD 患兒18 個(gè)月時(shí)認(rèn)知發(fā)育評(píng)分的降低有關(guān)；胎兒的腦血管阻力與其14 個(gè)月時(shí)的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)展指數(shù)相關(guān)，且大腦中動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)是CHD 患兒精神運(yùn)動(dòng)發(fā)展指數(shù)預(yù)測(cè)模型中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[13]。曾施等[14-15]采集了CHD 胎兒的顱腦三維能量多普勒超聲圖像，發(fā)現(xiàn)全腦血流指數(shù)與患兒1 歲時(shí)的精神運(yùn)動(dòng)及智力發(fā)育指數(shù)呈正相關(guān)，而大腦前動(dòng)脈血流灌注參數(shù)與患兒1 歲時(shí)的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)展指數(shù)呈正相關(guān)。胎兒的大腦發(fā)育基于氧氣和基質(zhì)的輸送，即取決于輸送到大腦的血液量與其中氧氣及營養(yǎng)的含量。由于心臟結(jié)構(gòu)和功能異常導(dǎo)致的氧氣和營養(yǎng)輸送減少使腦循環(huán)發(fā)生代償性改變，即通過腦血管舒張等自動(dòng)調(diào)節(jié)反應(yīng)完成胎兒的腦灌注，由于這種灌注常常根據(jù)相對(duì)于長期生存的重要性而對(duì)灌注區(qū)域有選擇性和優(yōu)先性，故胎兒時(shí)期的大腦血流動(dòng)力學(xué)指數(shù)對(duì)后期神經(jīng)發(fā)育預(yù)后的預(yù)測(cè)有可解釋性[15]。此外，Abeysekera等[16]基于CHD 胎兒的超聲心動(dòng)圖研究了其胎盤血供與腦發(fā)育的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)妊娠晚期臍動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)較高與患兒2 歲時(shí)的生長及神經(jīng)發(fā)育不良相關(guān)。以上研究結(jié)果表明，胎兒期的超聲血流指數(shù)對(duì)CHD患兒智力發(fā)育具有預(yù)測(cè)價(jià)值。W illiams 等[17]研究了CHD 胎兒的超聲生物特征參數(shù)與其18 個(gè)月時(shí)的神經(jīng)發(fā)育間的關(guān)系，經(jīng)逐步線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，胎兒頭圍與腹圍比值的均值可以預(yù)測(cè)認(rèn)知發(fā)育，股骨長度與雙頂骨直徑比值的均值對(duì)語言發(fā)育有預(yù)測(cè)價(jià)值。

3.2 MRI 在CHD 患兒腦發(fā)育評(píng)估及預(yù)測(cè)模型中的應(yīng)用

MRI 具有軟組織分辨率高、無輻射等優(yōu)點(diǎn)，在兒童腦部疾病的影像學(xué)診斷及腦發(fā)育研究中發(fā)揮了重要作用。CHD 患兒存在腦損傷及腦結(jié)構(gòu)和功能的異常，且這些異常對(duì)CHD 患兒的神經(jīng)發(fā)育具有預(yù)測(cè)意義。

3.2.1 MRI 圖像所示的獲得性腦損傷與腦發(fā)育的關(guān)系

60%的CHD 新生兒存在腦損傷，包括腦白質(zhì)損傷及卒中等，并且研究結(jié)果表明，腦損傷可以作為CHD 患兒遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育異常的預(yù)測(cè)因子[18]。Peyvandi 等[18]對(duì)單心室和D 型大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位的患兒在圍手術(shù)期進(jìn)行MRI 掃描，并在T1 加權(quán)成像中對(duì)發(fā)現(xiàn)的腦白質(zhì)損傷進(jìn)行容積分析，發(fā)現(xiàn)中重度腦白質(zhì)損傷與患兒30 個(gè)月時(shí)運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)的明顯降低相關(guān)。Claessens 等[19]通過擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究發(fā)現(xiàn)，CHD 新生兒圍手術(shù)期的腦白質(zhì)損傷與2 歲時(shí)的認(rèn)知得分和6 歲時(shí)的總智商評(píng)分較低有關(guān)，且總智商低于平均水平的兒童的丘腦、基底節(jié)和腦干的體積更??；該研究還強(qiáng)調(diào)了內(nèi)囊后肢對(duì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育的預(yù)測(cè)具有重要意義，且腦白質(zhì)損傷與急性腦灌注不足相關(guān)，研究者認(rèn)為，由于CHD 新生兒的自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制不成熟，缺乏應(yīng)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)的能力，故其發(fā)生缺血性腦白質(zhì)病變的風(fēng)險(xiǎn)升高，腦白質(zhì)損傷代表整體腦白質(zhì)發(fā)育不成熟，可提示遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良。此外，Calderon等[20]對(duì)單心室術(shù)后患兒進(jìn)行了MRI 檢查，由一位神經(jīng)放射科醫(yī)師觀察并診斷腦部MRI 圖像所示的結(jié)構(gòu)異常，構(gòu)建其青少年期發(fā)生注意缺陷多動(dòng)障礙、執(zhí)行功能和精神功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，結(jié)果表明，局灶性梗死或萎縮與較差的日常生活執(zhí)行功能及注意缺陷多動(dòng)障礙相關(guān)，且腦部MRI 圖像所示的局灶性異常被認(rèn)為是上述風(fēng)險(xiǎn)模型的最終預(yù)測(cè)因子。

3.2.2 MRI 圖像所示的腦結(jié)構(gòu)改變與腦發(fā)育的關(guān)系結(jié)構(gòu)MRI 可以定量測(cè)量CHD 患兒的總腦容量、腦脊液體積、腦白質(zhì)體積、各腦區(qū)體積及皮層厚度等，且與遠(yuǎn)期較低的神經(jīng)發(fā)育量表評(píng)分相關(guān)。Rollins 等[21]的研究結(jié)果表明，與健康對(duì)照組相比，CHD 患兒術(shù)后的全腦、腦白質(zhì)及腦干的體積均減小，且其1 歲時(shí)腦白質(zhì)體積的減小與語言發(fā)育分?jǐn)?shù)較低相關(guān)。Ma 等[22]的研究結(jié)果表明，法洛四聯(lián)癥患兒術(shù)后的語言發(fā)育分?jǐn)?shù)低于健康對(duì)照組，且語言發(fā)育分?jǐn)?shù)與左側(cè)楔前葉和右側(cè)額中回的皮質(zhì)厚度呈正相關(guān)，這提示特定區(qū)域的皮質(zhì)厚度對(duì)語言發(fā)育具有預(yù)測(cè)價(jià)值。Latal 等[23]使用自動(dòng)區(qū)域分割工具對(duì)MRI 圖像進(jìn)行定量分析發(fā)現(xiàn)，CHD 術(shù)后患兒在青少年期海馬總體積減小，且與其語言和記憶功能的智力缺陷相關(guān)。Von Rhein 等[24]對(duì)CHD 術(shù)后患兒進(jìn)行了青少年期的MRI 檢查和神經(jīng)發(fā)育評(píng)估，發(fā)現(xiàn)大腦體積的減小與認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)和執(zhí)行功能密切相關(guān)，進(jìn)一步的逐步回歸分析結(jié)果顯示，海馬總體積與總智商和感知推理相關(guān)，腦白質(zhì)體積與語言理解和運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)相關(guān)，小腦體積與工作記憶和靜態(tài)平衡相關(guān)。Knirsch 等[25]發(fā)現(xiàn)，CHD 患兒腦脊液間隙的增大與其2 歲時(shí)各項(xiàng)神經(jīng)發(fā)育評(píng)分較低相關(guān)。隨后，該團(tuán)隊(duì)結(jié)合先前確定的神經(jīng)認(rèn)知功能受損的危險(xiǎn)因素（社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、出生時(shí)的頭圍、再干預(yù)的次數(shù)、住院時(shí)間和機(jī)械通氣情況）構(gòu)建了多變量模型，發(fā)現(xiàn)腦脊液體積在神經(jīng)發(fā)育評(píng)估結(jié)果中占綜合評(píng)分變異性的21%，這表明腦脊液增加是大腦生長發(fā)育障礙的標(biāo)志[26]。而Hiraiwa 等[27]發(fā)現(xiàn)，單心室和D 型大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位的患兒9 歲時(shí)的總智商與總腦容量相關(guān)，且3 歲時(shí)的總腦容量是9 歲時(shí)總腦容量的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。

DTI 可以重建腦白質(zhì)纖維束，從而提供高分辨率的腦組織微結(jié)構(gòu)，DTI 的重要指標(biāo)分?jǐn)?shù)各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）反映了腦組織的許多基本參數(shù)（如神經(jīng)元密度、纖維取向擴(kuò)散、髓鞘化程度、游離水含量和軸突直徑）[28]。Ehrler 等[29]對(duì)CHD術(shù)后患兒進(jìn)行了青少年期的DTI 腦成像，發(fā)現(xiàn)額葉（主要是胼胝體額鉗）中FA 的降低與工作記憶功能較差相關(guān)。另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，在D 型大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位的青少年中，左側(cè)頂葉的FA 與數(shù)學(xué)成績相關(guān)，右側(cè)中央前額葉和左側(cè)頂葉的FA 與注意缺陷多動(dòng)障礙癥狀相關(guān)，右側(cè)中央前額葉的FA 與執(zhí)行功能相關(guān)，右側(cè)額葉的FA 與視覺空間功能相關(guān)，該研究還揭示了右側(cè)內(nèi)囊后肢的FA 與記憶功能之間的相關(guān)性[30]。

綜上所述，MRI 腦影像學(xué)在探索CHD 患兒腦發(fā)育的研究中取得了一些進(jìn)展，但是大部分研究均局限于相關(guān)性分析，而尚未建立成熟的預(yù)測(cè)模型以進(jìn)行更加精細(xì)的評(píng)估。

4 小結(jié)與展望

目前，CHD 患兒腦發(fā)育的預(yù)測(cè)模型尚處于起步階段，存在較多局限性：（1）入組的CHD 病理類型較多，造成病例的異質(zhì)性較大，或雖為單一類型的CHD，但病例數(shù)較少，這均會(huì)對(duì)最后的結(jié)果產(chǎn)生一定影響；（2）主要為相關(guān)性研究，尚未建立起精細(xì)的預(yù)測(cè)模型，且未引入CHD 患兒術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后的多種變量以獲得更可靠的結(jié)果；（3）缺乏長期的隨訪結(jié)果，未能建立起CHD 患兒幼年期、青少年期、甚至成年后的腦發(fā)育預(yù)測(cè)模型以對(duì)其神經(jīng)發(fā)育的全部生命周期進(jìn)行評(píng)估，并完善CHD 治療上的全生命周期管理。

總之，隨著影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展及人工智能的進(jìn)一步推進(jìn)，基于影像學(xué)的預(yù)測(cè)模型將成為CHD患兒腦發(fā)育研究的重要方向，這項(xiàng)研究的深入將為CHD 患兒的腦發(fā)育提供更多的信息和參考，為促進(jìn)其康復(fù)發(fā)揮重要作用，使更多患兒受益。