蔡履娟 駱華 春 傅志超 沈志勇 王鑫鵬 馮靜 應(yīng)文 敏 陳忠華

聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院放射治療科，福州 350025

食管癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，受其生物學(xué)特性的影響，食管癌的預(yù)后較差，易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移和（或）局部復(fù)發(fā)[1]。放療是食管癌綜合治療中的重要手段，對局部晚期食管癌患者進行術(shù)前放療，可有效地對食管病灶進行降期，提高術(shù)后的病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率[2-3]。目前，放療靶區(qū)的勾畫主要依靠食管鋇餐和胸部CT 等共同決定，但無論哪種檢查方法，都無法有效地將腫瘤信息直觀地體現(xiàn)在靶區(qū)勾畫中，易出現(xiàn)食管腫瘤包繞不完全和（或）危及器官受到過度照射的情況，直接影響患者的預(yù)后[4]。鈦夾常用于消化道止血或穿孔，相關(guān)研究結(jié)果也證實，術(shù)前利用鈦夾對腫瘤的邊界進行定位可以提高手術(shù)過程中腫瘤的完整切除率[5]，同時鈦夾具有X 射線不能穿透等特點，適用于腫瘤的放療[6]。本研究對通過內(nèi)鏡下鈦夾植入確定局部晚期食管癌術(shù)前放療患者靶區(qū)勾畫的上下界進行探討，并分析該模式下放療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年1 月至2019 年12 月于聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院初診的36 例局部晚期食管癌患者的臨床資料，其中男性23 例、女性13 例，年齡18～65（43.7±6.9）歲。隨訪時間12～30個月，無失訪。納入標(biāo)準：（1）經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為食管鱗癌；（2）美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）[7]評分0～1 分；（3）經(jīng)超聲胃鏡檢查，腫瘤TNM 分期為T3～T4；（4）經(jīng)CT、腹部彩色超聲、PET/CT 等影像學(xué)檢查無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（5）肺功能、肝腎功能均正常，經(jīng)胸外科會診后有根治性手術(shù)指征。排除標(biāo)準：（1）經(jīng)影像學(xué)檢查，出現(xiàn)遠處臟器轉(zhuǎn)移；（2）存在不可控制的基礎(chǔ)疾病，如高血壓、糖尿病等；（3）既往有腫瘤病史；（4）存在免疫系統(tǒng)功能缺陷或精神疾病病史。本研究經(jīng)聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：2017L004），所有患者及其家屬均簽署了知情同意書。

1.2 鈦夾植入

所有患者在放療前均行電子胃鏡（日本Olympus公司GIF-XQ260 型）探查，具體流程如下：胃鏡檢查前30 min 口服二甲硅油（自貢鴻鶴制藥有限責(zé)任公司），胃鏡檢查過程中，連續(xù)觀察腫瘤的位置、表面色澤、硬度、浸潤深度和侵犯范圍，對可疑食管病變部位予以0.9%氯化鈉溶液（福建海王福藥制藥有限公司）沖洗，并均勻噴灑2.5%盧戈氏碘（山東拓普生物工程有限公司），碘染未著色的區(qū)域為食管病灶區(qū)、棕黑色區(qū)域為食管正常黏膜，在病灶區(qū)的上界和下界分別植入金屬鈦夾（日本Olympus公司HX-610-135L 型）。

1.3 放療前定位

所有患者在鈦夾植入前后均行CT 引導(dǎo)下定位。采用熱塑膜聯(lián)合真空墊固定患者，使用CT 定位機進行掃描，掃描設(shè)備為美國飛利浦公司的Brilliance TM Big Bore CT。掃 描 條 件：管 電 壓120 kV、管電流50 mA、掃描層厚3 mm。掃描范圍自舌骨水平至腎極。將掃描的圖像由CT 模擬工作站傳輸至美國瓦里安公司 Eclipse TPS 治療計劃系統(tǒng)，并分別對靶區(qū)和危及器官進行勾畫。

1.4 靶區(qū)勾畫及放療計劃

所有患者的靶區(qū)勾畫均由同一名副主任醫(yī)師完成。鈦夾植入前靶區(qū)勾畫的原則: 大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）定義為影像學(xué)檢查上（食管鋇餐、電子胃鏡和胸部CT）可見的食管病灶；臨床靶區(qū)體積（clinical tumor target，CTV）為GTV 上下外放3 cm、其余方向外放0.5 cm，同時包含Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅸ區(qū)淋巴結(jié)引流區(qū)。

鈦夾植入后靶區(qū)勾畫的原則：GTV 以鈦夾植入標(biāo)記作為上下界的范圍；CTV 為GTV 上下外放3 cm、其余方向外放0.5 cm，同時包含Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅸ區(qū)淋巴結(jié)引流區(qū)。在鈦夾植入前、后的CTV 基礎(chǔ)上分別向各方向均勻外放0.3 cm作為鈦夾植入前的計劃靶區(qū)體積（planning target volume，PTV）和鈦夾植入后的PTV；PTV 的放療劑量為2.0 Gy/次，共20 次，總劑量為40 Gy。正常組織和危及器官的勾畫按照放射治療腫瘤協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）的標(biāo)準[8]，要求95%PTV 接受>100%的處方劑量，危及器官的劑量限制為脊髓<45 Gy、50%心臟體積≤40 Gy、50%食管體積≤55 Gy、25%肺部體積≤20 Gy。采用6 mV X 射線（美國瓦里安公司TrueBeam直線加速器）實施容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察所有患者術(shù)后的R0 切除率（肉眼和顯微鏡下均未見腫瘤殘留）和pCR；比較鈦夾植入前后的GTV、CTV、GTV 長度、雙肺V10和V20（V10和V20分別指接受大于10 Gy 和20 Gy 照射劑量的肺部體積占全肺體積的百分比）、脊髓和心臟的平均受照劑量。觀察患者自鈦夾植入后至隨訪結(jié)束是否出現(xiàn)胸痛、穿孔等不良反應(yīng)。每周行胸部X 射線檢查，記錄鈦夾是否在位或者脫落；采用RECIST標(biāo)準[9]評價患者接受鈦夾植入放療后的近期療效，并記錄行根治性手術(shù)的患者例數(shù)及術(shù)后pCR 率。以鈦夾植入前后GTV 上界和下界誤差為標(biāo)準，將患者分為精確組和誤差組，其中精確組為植入前后GTV 上界和下界誤差均<1 cm，誤差組為植入前后GTV 上界和下界誤差均≥1 cm，并進一步評價影響鈦夾植入前后誤差的危險因素。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，方差齊的數(shù)據(jù)，如鈦夾植入前后的腫瘤長徑、GTV 上界和下界誤差的比較采用配對樣本t檢驗，鈦夾植入前后雙采肺用獨V1立0和樣本V2t0、檢脊驗髓。和采心用臟χ2平檢均驗受對照精劑確量組的和比誤較差組的臨床病理特征進行單因素Logistic 回歸分析，采用Cox 多因素回歸模型分析影響靶區(qū)精確勾畫的危險因素。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況

36 例患者在內(nèi)鏡下共植入72 枚鈦夾，且均可通過CT 掃描觀察到。自鈦夾植入至放療結(jié)束，所有患者均未出現(xiàn)出血、穿孔等不良反應(yīng)。其中4 例患者（11.1%）的上界鈦夾在治療過程中脫落，脫落時間為（16.4±3.6） d。所有患者均在放療結(jié)束后4～6 周接受食管癌根治術(shù)，術(shù)后R0 切除率為100%，pCR 率為52.8%（19/36）。

2.2 鈦夾植入前后的病灶GTV 長度及體積

36 例患者中，鈦夾植入前后GTV 長度一致的患者有4 例，鈦夾植入前GTV 長度大于鈦夾植入后GTV 長度的患者有26 例，僅有6 例患者鈦夾植入前的GTV 長度小于鈦夾植入后的GTV 長度，32例患者鈦夾植入前后GTV 長度變化的情況見圖1。36 例患者鈦夾植入前的GTV 長度為（4.74±1.02） cm，大于鈦夾植入后的（3.98±0.79） cm，二者的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=9.472，P<0.05）。鈦夾植入前的GTV為（28.87±3.21） cm3，大于鈦夾植入后的（24.59±2.67） cm3，二者的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.726，P<0.05）。鈦夾植入前CTV 為（72.46±6.37） cm3，大于鈦夾植入后的（56.37±4.52） cm3，二者的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=7.696，P<0.05）。

圖1 32 例食管癌患者鈦夾植入前后大體腫瘤體積長度變化的瀑布圖Figure 1 The waterfall chart of changes in gross tumor volume length before and after implantation of titanium clips in 32 patients with esophageal cancer

2.3 鈦夾植入前后雙肺V10 和V20、脊髓和心臟的平均受照劑量

由表1 可知，鈦夾植入前雙肺V10和V20、脊髓的受照劑量均顯著高于鈦夾植入后，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）；鈦夾植入前心臟的受照劑量高于鈦夾植入后，但二者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

表1 36 例食管癌患者鈦夾植入前后危及器官受照劑量的比較（ x ˉ±s）Table 1 Comparison of organ at risk radiation dose before and after implantation of titanium clips in 36 patients with esophageal cancer ( x ˉ±s)

2.4 影響GTV 精確勾畫的單因素分析

36 例患者中，精確組和誤差組的病例數(shù)分別為8 例（22.2%）和28 例（77.8%）。單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、腫瘤位置、飲酒史、GTV長度與GTV 的精確勾畫存在相關(guān)性（均P<0.01），而與性別、ECOG 評分、分化程度無相關(guān)性（均P>0.05）（表2）。

表2 影響食管癌患者GTV 精確勾畫的單因素Logistic回歸分析結(jié)果（例）Table 2 Univariate Logistic regression analysis of influencing the precise delineation of gross tumor volume in patients with esophageal cancer (case)

2.5 影響GTV 精確勾畫的多因素分析

將單因素Logistic 回歸分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的年齡、腫瘤位置、飲酒史、GTV 長度等納入Cox多因素回歸分析，結(jié)果顯示，腫瘤位置和GTV 長度是影響GTV 精確勾畫的獨立危險因素（P<0.05，表3）。

表3 影響食管癌患者GTV 精確勾畫的Cox 多因素回歸分析結(jié)果Table 3 Cox multivariate regression analysis of influencing the precise delineation of gross tumor volume in patients withesophageal cancer

3 討論

局部晚期食管癌的治療模式是目前研究的熱點，多項臨床研究證實放療和化療是局部晚期食管癌患者圍手術(shù)期主要的干預(yù)手段[10]，術(shù)前同步放化療可有效改善患者的預(yù)后[11]。以腫瘤組織為靶點的術(shù)前新輔助治療是圍手術(shù)期治療的關(guān)鍵[12]，如何準確勾畫食管病灶放療的范圍是研究的難點。

基于現(xiàn)代放療技術(shù)（容積調(diào)強放療等）的高劑量率照射可以改善食管癌患者的預(yù)后，但對照射靶區(qū)的精確度提出了更高的要求[13]。在傳統(tǒng)的食管GTV 勾畫中，存在幾何不確定性（腫瘤邊界無法明確），在沒有標(biāo)記物標(biāo)記下進行勾畫，其縱向的偏差為1.44 cm，采用標(biāo)記物可以顯著減少GTV 的變化[14]。鈦夾作為一種新型材料，具有良好的定位作用，已廣泛應(yīng)用在直腸癌和乳腺癌等的根治性手術(shù)中，但在局部晚期食管癌術(shù)前放化療中的使用鮮見相關(guān)報道[15-16]。本研究中36 例食管癌患者在鈦夾植入后均未見明顯過敏反應(yīng)，這與既往的研究結(jié)果不一致[17]，可能與納入患者的年齡、鈦夾植入的部位和樣本數(shù)偏少有關(guān)[18]。鈦夾植入術(shù)后的不良反應(yīng)是否會隨著時間的延長而增加，尚需進一步的隨訪觀察。鈦夾在食管癌根治術(shù)中具有較好的術(shù)前定位作用，其準確率高達100%[19]，本研究結(jié)果顯示，鈦夾植入后的食管病灶的長度和體積明顯小于鈦夾植入前，這可能與常規(guī)影像學(xué)檢查無法有效鑒別腫瘤和潰瘍有關(guān)，在胃腸鋇餐中二者大多表現(xiàn)為食管狹窄、在CT 檢查中均可表現(xiàn)為食管黏膜增厚，這間接證實了基于影像引導(dǎo)下的放療靶區(qū)勾畫可能存在一定誤差。使用鈦夾標(biāo)記腫瘤的邊緣，可以改善腫瘤的放療計劃[20]。在標(biāo)記物配準的前提下，計算機系統(tǒng)中腫瘤重建的精確度更高[21]。鈦夾植入后，正常器官的受照劑量均顯著降低，放療技術(shù)和靶區(qū)范圍的差異是其主要的原因[22]，但因缺乏隨機對照研究，受照劑量的降低是否會轉(zhuǎn)化為放療不良反應(yīng)的減少，尚需進一步的研究。在隨訪過程中，4 例患者的上界鈦夾脫落，考慮與其飲食習(xí)慣有關(guān)。術(shù)后pCR 率和R0 切除率與Babic等[23]的研究結(jié)果基本一致，證實鈦夾的植入并未影響放療計劃的實施。

一項Meta 研究結(jié)果證實，對可行手術(shù)切除的局部晚期食管癌患者行術(shù)前同步放化療可明顯提高總生存時間[24]，多項多中心隨機對照研究也證實了這一觀點，但術(shù)前同步放化療存在增加術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險[25]。對于如何減少術(shù)前同步放化療導(dǎo)致的并發(fā)癥，目前仍缺乏共識。本研究采用鈦夾進行放療前的定位，雙肺、脊髓等正常器官的受照劑量均顯著減少，其是否可以有效降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，尚需擴大樣本量進一步研究。年齡是影響食管癌患者根治性治療后長期生存的影響因素之一[26]。年齡≥50 歲的食管癌患者靶區(qū)勾畫的精確度低于年齡<50 歲的患者，這可能與年齡越大，胃食管反流癥發(fā)生率越高，食管病變進而在影像學(xué)上出現(xiàn)改變，從而降低食管病灶勾畫的精確度有關(guān)[27]。食管上段靶區(qū)勾畫的精確度明顯優(yōu)于食管中段和下段，這可能與食管彈性較好有關(guān)[28]；另外，不同肺段的胸膜壓力不同，也可能造成鄰近中下肺的食管中下段出現(xiàn)壓力的變化[29]。食管病灶越長，越容易受呼吸動度等因素的影響，出現(xiàn)靶區(qū)勾畫誤差的可能性越大，是否需每周行MRI 定位，以確定靶區(qū)范圍，提高靶區(qū)勾畫的精確度，尚需進一步的研究[30]。食管癌的T 分期主要與腫瘤負荷的大小有關(guān)，本研究主要探討鈦夾置入前后對靶區(qū)長度的影響，因此在單因素Logistic 回歸和Cox 多因素回歸分析中并未將T 分期納入研究。飲酒史是食管癌及食管病變的高危因素，由于在CT 和（或）胃腸鋇餐中未采用鈦夾等植入物定位，因此可能出現(xiàn)類似食管癌的征象，這在很大程度上影響了靶區(qū)勾畫的精確度。本研究中的多因素分析結(jié)果證實，腫瘤位置和GTV長度是影響靶區(qū)勾畫精確度的獨立危險因素，在放療技術(shù)不斷發(fā)展的背景下，靶區(qū)勾畫應(yīng)依靠更加精確的定位方法，如PET/CT、MRI 和標(biāo)記物等[14,31]。

同步放化療是可行手術(shù)切除的局部晚期食管癌患者圍手術(shù)期重要的治療方法，精確的放療靶區(qū)勾畫可以降低正常器官的受照劑量，減少正常組織的不良反應(yīng)。本研究因受樣本數(shù)的影響，且納入對象均為鱗癌患者，可能會造成結(jié)論的偏倚，有待于進一步擴大樣本量進行研究證實。內(nèi)鏡下鈦夾植入在局部晚期食管癌術(shù)前放療中的應(yīng)用可精確引導(dǎo)CT 定位下靶區(qū)勾畫的范圍，且臨床證實安全有效。