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        豬源腸外致病性大腸桿菌致腦膜炎機(jī)制的研究進(jìn)展

        2021-03-18 05:06:54楊曉培倪楊帆袁曉丹謝文浩
        湖北畜牧獸醫(yī) 2021年12期
        關(guān)鍵詞:鞭毛肌動(dòng)蛋白腦膜炎

        楊曉培,倪楊帆,趙 靜,萬 云,黎 巧,肖 冉,岳 龍,黃 微,袁曉丹,楊 洋,謝文浩,阮 征

        (1.武漢市動(dòng)物疫病預(yù)防控制中心,武漢 430070;2.武漢農(nóng)業(yè)檢測(cè)中心,武漢 430014)

        細(xì)菌性腦膜炎是一種嚴(yán)重危及生命的疾病,它是由于細(xì)菌感染導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,其發(fā)病率和死亡率較高。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步,診斷技術(shù)和針對(duì)性的抗生素治療手段不斷完善,細(xì)菌性腦膜炎的診療情況有所進(jìn)展,但由于其難以確診、病程發(fā)展迅速、缺少有效的疫苗預(yù)防等特點(diǎn),仍嚴(yán)重威脅著人類的生產(chǎn)和生活。在我國(guó),腸外致病性大腸桿菌(ExPEC)作為一種人畜共患病細(xì)菌,菌群耐藥情況復(fù)雜,大多數(shù)細(xì)菌性腦膜炎病例由血源性擴(kuò)散引起,當(dāng)循環(huán)的細(xì)菌穿透血腦屏障(BBB)時(shí),將破壞腦實(shí)質(zhì)并最終引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,近一半的幸存者患有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缰橇t鈍、聽力障礙和失明)。數(shù)據(jù)顯示,在不同地域和不同年齡段,ExPEC 導(dǎo)致的細(xì)菌性腦膜炎病例占全部病例的50%;在3 歲以下的兒童群體中,該病的死亡率達(dá)21%,10%~20%的幸存患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙、雙側(cè)聽力喪失、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇、視力受損和腦積水等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[1,2]。

        1 豬源腸外致病性大腸桿菌的研究

        目前,大腸桿菌致腦膜炎主要以K1莢膜菌株為研究對(duì)象[3]。研究發(fā)現(xiàn),感染PCN033 菌株的小鼠腦組織的病理切片顯示出明顯的腦膜炎病變[4]。PCN033菌株屬于臨床分離的豬源ExPEC,是1種K2莢膜菌株,現(xiàn)對(duì)其在細(xì)菌性腦膜炎機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行探討。

        ExPEC 與毒力相關(guān)的因子包括脂多糖(LPS)、莢膜、菌毛、鞭毛、生物被膜、分泌系統(tǒng)、鐵離子攝取與轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)等,這些毒力因子在引起細(xì)菌性腦膜炎的過程中起到重要作用。LPS 作為革蘭氏陰性菌細(xì)胞膜的主要成分,可在宿主體內(nèi)誘發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。Bao 等[5]發(fā)現(xiàn),在引起腦膜炎的過程中,LPS 能夠結(jié)合機(jī)體產(chǎn)生的溶菌酶,降低溶菌酶活性,從而減弱溶菌酶對(duì)細(xì)菌的殺傷作用。莢膜是細(xì)菌的表面抗原,耐干燥、促進(jìn)細(xì)菌與細(xì)胞表面、細(xì)菌之間的黏附、抵抗宿主免疫系統(tǒng)。Kim[3]發(fā)現(xiàn),細(xì)菌表面K1 莢膜能夠抑制溶菌酶與內(nèi)吞小泡結(jié)合,有利于細(xì)菌存活、繁殖,最終跨越BBB 進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。菌毛、鞭毛菌有黏附細(xì)胞的功能,且鞭毛與生物被膜的形成有關(guān)。Liu 等[6]在研究鞭毛系統(tǒng)對(duì)hBMEC粘附作用時(shí)發(fā)現(xiàn),F(xiàn)lag-1 系統(tǒng)在鞭毛結(jié)構(gòu)的合成和成熟中起到重要作用,編碼鞭毛鉤支架蛋白的flgD基因是介導(dǎo)細(xì)菌游動(dòng)和群集的重要蛋白,flgD缺失可減弱ExPEC菌株在體內(nèi)的侵襲和定殖。

        2 豬源腸外致病性大腸桿菌感染hBMECs組學(xué)研究

        BBB 主體結(jié)構(gòu)由單層hBMECs 有秩序的排列形成致密層,這種致密的結(jié)構(gòu)可以將腦和血管內(nèi)的空間隔離開來,同時(shí)細(xì)胞頂部和細(xì)胞基底外側(cè)的表面蛋白發(fā)生極化。Liu 等[7]、Yang 等[8]通過將PCN033與hBMECs 互作后收集細(xì)胞,分別提取hBMECs 蛋白和RNA,比較感染前后hBMECs 蛋白和RNA 的變化,尋找豬腸外致病性大腸桿菌致人腦膜炎關(guān)鍵分子。

        2.1 蛋白組學(xué)研究

        Liu等[7]通過比較感染前后蛋白組學(xué)發(fā)現(xiàn),主要有2 大類蛋白的表達(dá)發(fā)生了改變,他們分別參與了PCN033 誘導(dǎo)的緊密連接損壞和神經(jīng)炎癥反應(yīng)。巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)促進(jìn)了腦膜炎大腸桿菌誘導(dǎo)細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生,并通過降低ZO-1、occludin 等緊密連接蛋白,有助于破壞血腦屏障;同時(shí)發(fā)現(xiàn)NF-κB 和MAPK 信號(hào)通路在hBMECs對(duì)腦膜炎大腸桿菌的響應(yīng)中起主導(dǎo)作用,主要包括IL-6、IL-8、TNF-α 和IL-1β 在內(nèi)的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

        2.2 轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究

        近年來,長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)和環(huán)狀RNA(CircRNA)的研究主要集中在腫瘤方面,他們?cè)诩?xì)菌性腦膜炎中的調(diào)節(jié)作用還尚不明確。通過RNA測(cè)序,Yang 等[8]發(fā)現(xiàn)PCN033 感染hBMECs 中有25 257 個(gè)lncRNA 發(fā) 生改 變,包括24 645 個(gè) 已注 釋和612 個(gè)新發(fā)現(xiàn)的;共有895 個(gè)lncRNA 表現(xiàn)出顯著差異,其中有382個(gè)上調(diào),513個(gè)下調(diào),通過生物信息學(xué)分析,預(yù)測(cè)了lncRNA 的特征以及l(fā)ncRNA 與mRNA之間潛在的調(diào)控關(guān)系。Yang 等[9]通過組學(xué)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)細(xì)菌性腦膜炎相關(guān)RNA,進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)了hsa-miR-93-5p 與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGFA)之間的負(fù)調(diào)控關(guān)系,hsa_circ_2858 可以競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合hsamiR-93-5p;hsa_circ_2858 過表達(dá)之后,VEGFA 表達(dá)顯著上調(diào),但同時(shí)對(duì)hsa-miR-93-5p 進(jìn)行過表達(dá)后,hsa_circ_2858對(duì)于VEGFA 的上調(diào)作用受到了完全的抑制[9]。

        Yang 等[10]在PCN033 感染星形膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析中發(fā)現(xiàn),有2 045 個(gè)mRNA、74 個(gè)lncRNA、27 個(gè)miRNA 和418 個(gè)circRNA 被差異表達(dá)。星形膠質(zhì)細(xì)胞中mRNA 顯著上調(diào)主要與TNF、HIF-1、NF-κB、MAPK 等炎癥信號(hào)通路及凋亡有關(guān);mRNA 靶向上調(diào)的lncRNA 主要富集于ErbB 和mTOR 信號(hào)通路,下調(diào)的lncRNA 靶點(diǎn)與運(yùn)輸和代謝途徑相關(guān),包括囊泡運(yùn)輸中的SNARE 相互作用、唾液分泌、組氨酸代謝及β-丙氨酸代謝。

        3 BBB模型的構(gòu)建及研究

        BBB 是細(xì)菌感染腦膜炎前的最后一道屏障,它主要由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和周皮細(xì)胞構(gòu)成。hBMECs 通過表面的緊密連接蛋白組成了BBB 的主體結(jié)構(gòu)。小膠質(zhì)細(xì)胞在外與周皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞共同構(gòu)成BBB的免疫細(xì)胞群。

        3.1 緊密連接蛋白

        通過對(duì)PCN033 感染小鼠和hBMECs 的體內(nèi)體外研究發(fā)現(xiàn),ExPEC 感染鋅指轉(zhuǎn)錄抑制因子(Snail-1)缺失的hBMECs,細(xì)胞表面緊密連接蛋白ZO-1、Occludin、Claudin-5、β-catenin 均發(fā)生顯著下調(diào),表明Snail-1調(diào)控了上述蛋白的表達(dá)[11]。

        3.2 細(xì)胞骨架蛋白

        肌動(dòng)蛋白絲是由雙鏈蛋白集合而成的高度組織化的結(jié)構(gòu)單元,包括肌動(dòng)蛋白束、肌動(dòng)蛋白網(wǎng)狀物、皮質(zhì)肌動(dòng)蛋白微絲和膜表面的細(xì)胞骨架蛋白,這些結(jié)構(gòu)通過微管、微絲和中間絲纖維結(jié)合形成細(xì)胞骨架。研究發(fā)現(xiàn)hBMECs感染PCN033后,激活了表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR),其相關(guān)配體HB-EGF被激活,活化的EGFR 與ErbB3 形成二聚體,競(jìng)爭(zhēng)性地從細(xì)胞內(nèi)的F -actin 招募和分解ACTN4,導(dǎo)致宿主細(xì)胞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重排,最終促使細(xì)菌入侵[12]。

        3.3 通透性

        目前檢測(cè)細(xì)菌突破BBB 的方法主要包括細(xì)胞體外共培養(yǎng)模型[13]、腦部載菌量檢測(cè)[11]和染料滲透性檢測(cè)[11]3 種方法,通過相互驗(yàn)證判斷細(xì)菌感染是否突破BBB。

        4 PCN033致細(xì)菌性腦膜炎免疫機(jī)制研究

        PCN033 成功穿透BBB 在體內(nèi)形成菌血癥,完成對(duì)hBMECs的侵襲,在此過程中PCN033通過細(xì)胞穿透血屏障而不改變hBMECs 單層的完整性,通過特定的宿主細(xì)胞因子和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)腦膜炎的發(fā)生,其潛在機(jī)制仍不明晰[14]。

        研究發(fā)現(xiàn),PCN033 感染hBMECs 后,hBMECs 表面多個(gè)重要蛋白、lncRNA 的表達(dá)發(fā)生了改變,細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路被激活,從而介導(dǎo)神經(jīng)炎癥的發(fā)生。PCN033 感染hBMECs 后,誘導(dǎo)腦微血管內(nèi)皮血管生成素樣4(ANGPTL4)高表達(dá),通過激活A(yù)RHGAP5/RhoA/MYL5信號(hào)通路,增加MYL5的表達(dá),破壞BBB功能[13];Yang 等[11]發(fā)現(xiàn),PCN033 感染誘導(dǎo)VEGFA和Snail-1 的上調(diào),并由此激活TLR2-MAPK-ERK1/2 信號(hào)通路,感染反應(yīng)中促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生也促進(jìn)了VEGFA 和Snail-1 的上調(diào),從而進(jìn)一步介導(dǎo)了BBB 的破壞;Yang 等[15]發(fā)現(xiàn)ICAM-1 的上調(diào)有助于中性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞募集,以及腦膜炎大腸桿菌感染后的神經(jīng)炎癥破壞;Amjad 等[16]發(fā)現(xiàn),PCN033 感 染hBMECs 后,miR-19b-3p 顯著下調(diào),從而通過增加NF-κB 信號(hào)的負(fù)調(diào)控因子TNFAIP3 的表達(dá)來降低促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。

        5 小結(jié)

        目前,PCN033 的致病機(jī)制在研究中不斷被發(fā)掘,研究主要集中在細(xì)菌的毒力因子的作用和相互作用的細(xì)胞表面蛋白和重要轉(zhuǎn)錄因子。近年來,關(guān)于ncRNAs 的功能報(bào)道也逐漸增多,其在病原菌致病的各個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮著直接或者間接的調(diào)控作用;進(jìn)一步探究ExPEC 感染過程中circRNAs 的調(diào)控機(jī)制,也有助于加深對(duì)CNS 感染性疾病的理解。了解Ex-PEC 與宿主相互作用機(jī)制,也有助于預(yù)防和治療由ExPEC導(dǎo)致的腦膜炎。

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