孫 雪，郭彩會，宋浩靜，董占軍

華法林是傳統(tǒng)香豆素類口服抗凝藥，臨床應用廣泛，常用于房顫、深靜脈血栓、肺栓塞等血栓栓塞性疾病的預防與治療， 華法林含兩種消旋異構體R和S 型異構體，S-華法林的抗凝活性約為R-華法林的3 ～5 倍［1］。 華法林在體內主要通過肝臟細胞色素P450（CYP450）酶系代謝，其中S-華法林主要經細胞色素P2C9（CYP2C9）代謝，少量經細胞色素P3A4（CYP3A4）及 細 胞 色 素P2C19（CYP2C19）代謝，R-華法林則可被CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2代謝［2］?；颊咴谂R床使用華法林時，常與他汀類藥物合用，他汀類藥物可能通過影響華法林的代謝而干擾其抗凝作用，甚至導致嚴重不良反應，而部分他汀類藥物是否可顯著影響華法林的抗凝作用，近年來雖有相關研究，但目前尚無一致的結論。 因此，本研究通過收集華法林合用他汀類藥物患者的臨床數(shù)據(jù)， 評價他汀類藥物與華法林的代謝性藥物-藥物相互作用對其抗凝強度的影響，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料 使用由四川美康PASS 臨床藥學管理系統(tǒng)，以“華法林”為關鍵詞提取2019 年1 月～8月期間某三級甲等綜合性醫(yī)院中所有華法林的門診處方，同時提取華法林與他汀類藥物合用的患者數(shù)據(jù)。

1.2 方法 篩選出華法林與他汀類藥物合并用藥的門診處方，收集處方中患者性別、年齡、聯(lián)合用藥、合并疾病等信息，患者聯(lián)合用藥前INR 及聯(lián)合用藥7 d 后INR， 評價他汀類藥物對華法林抗凝強度的影響。 患者數(shù)據(jù)納入標準：（1）達華法林穩(wěn)定抗凝狀態(tài)；（2）無其他影響華法林抗凝強度的合并用藥。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（x±s）表示，對聯(lián)合使用他汀類藥物前后INR 差值進行正態(tài)性檢驗，統(tǒng)計學分析符合正態(tài)分布，采用配對樣本t檢驗，以P< 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 收集的處方情況 本研究共篩選出華法林合并用藥的處方593 張， 合用他汀類藥物處方共218張，其中不符合納入標準的處方共29 張，包括未達華法林穩(wěn)定抗凝狀態(tài)16 例， 聯(lián)合使用其他影響華法林抗凝作用的藥物13 例（胺碘酮5 例，阿司匹林3 例，奧美拉唑2 例、卡馬西平1 例、塞來昔布1 例、丹參1 例）。 符合數(shù)據(jù)納入標準的合用他汀類藥物處方有189 張，占聯(lián)合用藥總處方的31.9%。

2.2 患者基本情況 聯(lián)合使用他汀類藥物的189例患者中，男性116 例，女性73 例，平均年齡（65.0± 14.4）歲，患者均無嚴重肝腎疾病，華法林用藥指征主要為房顫 （34.4%）、 心臟瓣膜置換術后（21.7%）、肺栓塞（14.3%），伴隨疾病主要為高血壓、冠心病、糖尿病，入選患者均無升高INR 的疾病史（如腫瘤、甲亢等），2 例患者伴隨可能致INR 降低的疾病（輕度水腫1 例，甲低1 例）。 患者均接受過抗凝門診宣教，飲食結構均衡。

表1 使用華法林患者的性別和年齡分布

2.3 聯(lián)合用藥情況 華法林門診處方中，聯(lián)合用藥主要為β 受體阻滯劑、他汀類藥物、利尿劑/鈣離子拮抗劑，具體見表2。

表2 門診處方中與華法林合用頻次排行前10 名的藥物

2.4 合用他汀類藥物對患者INR 的影響 依據(jù)處方情況，聯(lián)合使用他汀類藥物量最多為阿托伐他汀鈣片（33.3%），其次為辛伐他汀片/滴丸（26.5%），氟伐他汀鈉緩釋片（22.2%），聯(lián)合使用量最少為瑞舒伐他汀鈣片 （18.0%）。 聯(lián)合使用他汀類藥物前后INR 增加幅度超過0.5 及超過1 的患者比例見表3。將每組他汀類藥物使用前后的INR 差值進行正態(tài)分布檢驗， 辛伐他汀組的INR 差值符合正態(tài)分布，采用配對樣本T 檢驗， 其余3 組采用非參數(shù)wilcoxon 檢驗，統(tǒng)計分析結果見表3。

表3 處方基本情況及聯(lián)用他汀類藥物前后INR 變化（±s）

表3 處方基本情況及聯(lián)用他汀類藥物前后INR 變化（±s）

藥物 處方數(shù)（張） INR 增幅＞0.5 患者比例（%） INR 增幅＞1 患者比例（%） 聯(lián)合用藥前INR 聯(lián)合用藥后INR P 值氟伐他汀 42 52.4 21.4 2.01 ± 0.36 2.62 ± 0.57 0.000瑞舒伐他汀 34 29.4 17.6 2.02 ± 0.34 2.37 ± 0.62 0.002阿托伐他汀 63 12.7 4.8 2.03 ± 0.37 2.13 ± 0.42 0.076辛伐他汀 50 38.0 18.0 2.03 ± 0.30 2.50 ± 0.47 0.000

3 討論

他汀類藥物可有效地調節(jié)機體的血脂水平，改善血管內皮細胞的功能，穩(wěn)定動脈粥樣斑塊，臨床上將他汀類藥物作為治療由血脂異常所致心血管病的首選藥物［3］。 藥物相互作用是指兩種或兩種以上的藥物同時應用時所發(fā)生的藥效變化，藥動學相互作用可發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄4 個階段，其中代謝性藥物相互作用發(fā)生率最高，約占藥動學相互作用的40%。 常用他汀類藥物中，氟伐他汀主要代謝酶為CYP2C9，瑞舒伐他汀僅少量經CYP2C9代謝， 阿托伐他汀和辛伐他汀的主要代謝酶則為CYP3A4，普伐他汀幾乎不經CYP 酶系代謝［4］。 現(xiàn)有研究表明，他汀類藥物主要通過抑制CYP 酶系而增強華法林的抗凝作用［5］。

關于氟伐他汀對華法林抗凝強度影響的研究較多，多數(shù)顯示氟伐他汀可顯著增加華法林的血藥濃度［6-7］。 本研究發(fā)現(xiàn)，氟伐他汀可顯著影響華法林的抗凝強度，且影響強度大于其他他汀類藥物。 有研究報道，瑞舒伐他汀可顯著增加華法林的胃腸道出血風險，但機制尚不明確［8］；也有案例報道，瑞舒伐他汀與華法林聯(lián)合使用，可導致INR 異常升高［9］。本研究也發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀可顯著增強華法林的抗凝強度， 但影響強度弱于氟伐他汀及辛伐他汀，且瑞舒伐他汀使患者INR 增幅＞0.5 的患者比例遠遠低于氟伐他汀及辛伐他汀， 但其導致INR 增幅＞1的患者比例卻與氟伐他汀及辛伐他汀相近，表明瑞舒伐他汀對華法林抗凝強度的影響存在較大個體差異，呈現(xiàn)強或無的趨勢，分析其原因，可能與患者的生活習慣或代謝酶的基因多態(tài)性相關，機制有待進一步研究。 關于阿托伐他汀及辛伐他汀與華法林聯(lián)合使用，是否足以影響華法林的抗凝強度目前尚無定論，有研究顯示，辛伐他汀與華法林聯(lián)合用藥是安全的［10］；阿托伐他汀對華法林的抗凝作用無影響［11］。 也有文獻表明，阿托伐他汀及辛伐他汀均可能與華法林產生不良的藥物-藥物相互作用［12］。 本研究結果表明，辛伐他汀對華法林抗凝作用的影響強度僅弱于氟伐他汀， 可顯著增加患者的INR 值，可能增加華法林的出血風險，該結果與近期的一項回顧性研究結果是一致的［13］。 本研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀與華法林聯(lián)合使用對患者的INR 無顯著影響，二者聯(lián)合用藥不會影響華法林的抗凝強度，其原因可能在于阿托伐他汀對CYP3A4 的抑制作用弱于其余他汀類藥物。 因此，在選擇與華法林聯(lián)合使用的他汀類降血脂藥物時， 建議選用代謝性藥物-藥物相互作用較小的阿托伐他汀， 或無代謝性藥物-藥物相互作用的普伐他汀， 應盡量避免氟伐他汀、辛伐他汀及瑞舒伐他汀與華法林合用，如必須聯(lián)合使用，應加強對患者的INR 監(jiān)測，以降低患者的出血風險，保障患者用藥安全。

本研究納入患者飲食結構均衡，無合并嚴重影響華法林抗凝的其他疾病，無其他可影響INR 的聯(lián)合用藥，排除了飲食、伴隨疾病及合并用藥的干擾。但也存在一定局限性，首先，收集病例為門診患者，未能收集患者出血或血栓不良事件，因此，本研究僅從患者INR 變化角度分析各種他汀類藥物對華法林抗凝強度的影響；其次，本研究樣本量較小，且為回顧性研究，仍需更大樣本量的前瞻性臨床試驗研究。

綜上所述，氟伐他汀及辛伐他汀均可顯著增加華法林的抗凝強度，瑞舒伐他汀對華法林抗凝強度的影響存在較大個體差異，阿托伐他汀不影響華法林的抗凝強度。