陳 琳，陳 慧，孫雪皎，袁 焱，劉瓊霞

(廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 545006)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種由多種炎性因子、炎性介質(zhì)參與的慢性氣道炎性疾病[1]。全世界每年有超過300萬(wàn)人死于COPD[2]，我國(guó)40歲及以上人群中COPD的患病率為13.7%[3]。COPD 因其高發(fā)病率及病死率已成為一個(gè)嚴(yán)重的全球衛(wèi)生問題。GOLD 2018推薦長(zhǎng)期應(yīng)用吸入性激素(ICS)+長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑(LABA)治療重度COPD[4]，但部分患者存在糖皮質(zhì)激素抵抗，且肺功能較差、病情較嚴(yán)重者糖皮質(zhì)激素抵抗程度更高[5-6]。低劑量茶堿可通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)δ恢復(fù)組蛋白去乙?；?(HDAC2)活性而逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素抵抗并增強(qiáng)其抗炎效果[5-7]。因此，給重度穩(wěn)定期COPD患者常規(guī)吸入ICS+LABA并加入不同劑量茶堿，以了解添加茶堿能否降低炎性標(biāo)志物、改善肺功能及臨床癥狀，不同劑量茶堿療效、不良反應(yīng)有無差異，以期尋找更好的治療重度穩(wěn)定期COPD方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月至2019年5月本院門診就診的60例重度穩(wěn)定期COPD患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)COPD學(xué)組頒布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2013年修訂版)診斷標(biāo)準(zhǔn)，(1)大于或等于40歲；(2)既往或現(xiàn)有10年以上吸煙史(≥10包/年)；(3)吸入支氣管擴(kuò)張劑后1 s用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%，支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陰性；(4)FEV1>30%～<50%預(yù)測(cè)值(GOLD3級(jí))；(5)近1個(gè)月內(nèi)無急性加重。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他呼吸系統(tǒng)疾病、心力衰竭、腫瘤、其他炎性疾??；(2)近1個(gè)月內(nèi)使用茶堿、糖皮質(zhì)激素、大環(huán)內(nèi)酯類等抗炎藥物；(3)不能耐受研究藥物或依從性差、病情變化需更改治療方案者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為小劑量茶堿聯(lián)合治療組、常規(guī)劑量茶堿聯(lián)合治療組和沙美特羅替卡松組。小劑量茶堿聯(lián)合治療組每日兩次吸入沙美特羅替卡松50/500 μg+口服茶堿緩釋片0.1 g，常規(guī)劑量茶堿聯(lián)合治療組每日兩次吸入沙美特羅替卡松50/500 μg+口服茶堿緩釋片0.2 g和沙美特羅替卡松組只吸入沙美特羅替卡松50/500 μg。本研究通過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1藥物及試劑

(1)茶堿緩釋片(廣州邁特興華制藥廠有限公司，0.1 克/片)；(2)沙美特羅替卡松吸入劑[葛蘭素史克(中國(guó))投資有限公司，50/500 μg]；(3)白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)ELISA試劑盒購(gòu)自武漢華美生物工程有限公司。

1.2.2監(jiān)測(cè)指標(biāo)

治療前及治療后1、3、6個(gè)月就診并記錄：(1)患者臨床狀況，包括BMI、吸煙狀況、用藥情況、依從性及不良反應(yīng)；(2)臨床癥狀使用慢性阻塞性肺病自我評(píng)估測(cè)試(CAT)評(píng)分評(píng)估。病情惡化的定義是呼吸系統(tǒng)癥狀變化，需要抗生素和(或)全身糖皮質(zhì)激素治療，或需要住院治療。隨訪期間出現(xiàn)病情惡化即退出研究，患者也可隨時(shí)要求退出。研究人員觀察到或患者報(bào)告的研究期間發(fā)生的所有不良事件，無論是否歸因于研究藥物，均記錄在案；(3)評(píng)估肺功能；(4)每次返院復(fù)診時(shí)ELISA檢測(cè)血清IL-8、TNF-α水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 治療前各組一般情況比較

治療前各組年齡、性別、BMI、吸煙情況、IL-8、TNF-α水平、肺功能、CAT評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 治療前各組一般情況比較(n=20)

2.2 各組炎性因子、肺功能及CAT評(píng)分比較

各組治療后1、3、6個(gè)月IL-8、TNF-α水平均較治療前下降，且治療后3、6個(gè)月較治療后1個(gè)月明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同時(shí)，小劑量茶堿聯(lián)合治療組和常規(guī)劑量茶堿聯(lián)合治療組較沙美特羅替卡松組降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。小劑量茶堿聯(lián)合治療組和常規(guī)劑量茶堿聯(lián)合治療組治療后3、6個(gè)月MEF50%及MEF25%預(yù)測(cè)值較治療前升高，且治療后6個(gè)月較治療后1個(gè)月明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后1、3、6個(gè)月各組CAT評(píng)分較治療前降低，且治療后6個(gè)月較治療后1個(gè)月明顯降低(P<0.05)，見表2。

表2 各組炎性因子、肺功能及CAT評(píng)分比較

2.3 各組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

小劑量茶堿聯(lián)合治療組發(fā)生不良反應(yīng)1例(5.0%)，表現(xiàn)為心悸；常規(guī)劑量茶堿聯(lián)合治療組發(fā)生不良反應(yīng)2例(10.0%)，表現(xiàn)為惡心(1例)和竇性心動(dòng)過速(1例)；沙美特羅替卡松吸入治療組發(fā)生不良反應(yīng)1例(5.0%)，表現(xiàn)為口腔黏膜白色念珠菌感染。各組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

2018年GOLD指南[4]建議重度穩(wěn)定期COPD聯(lián)用ICS+LABA，以降低惡化率、改善癥狀。雖然糖皮質(zhì)激素是有效的抗炎藥物，但目前研究認(rèn)為COPD因HDAC2功能受吸煙和氧化應(yīng)激的損害，對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)明顯降低[5-7]，即使加大ICS劑量或使用全身糖皮質(zhì)激素，亦不能完全抑制氣道炎癥，癥狀仍持續(xù)惡化。

茶堿作為支氣管擴(kuò)張劑的血漿濃度為10～20 mg/L[7]，同時(shí)伴隨較多不良反應(yīng)。隨不良反應(yīng)小的支氣管擴(kuò)張劑的出現(xiàn)及廣泛使用，茶堿使用逐漸減少。然而，最近研究發(fā)現(xiàn)低劑量茶堿(血漿濃度1～5 mg/L)有抗炎作用[7]，能逆轉(zhuǎn)上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素抵抗并協(xié)同增強(qiáng)其抗炎作用[5,7]。低劑量茶堿的抗炎作用引起了較多的關(guān)注[7-12]，部分研究發(fā)現(xiàn)其能提高COPD患者的肺功能、改善小氣道功能及生活質(zhì)量，減少惡化率和住院率[7-9]。但另一些研究卻發(fā)現(xiàn)，茶堿非但不能降低COPD炎性因子及惡化次數(shù)[10-11]，反而明顯增加了整體惡化、加重的風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。

雖然目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有較多評(píng)價(jià)茶堿臨床作用的研究，但這些研究均使用相同劑量的茶堿，未對(duì)茶堿進(jìn)行不同劑量間效應(yīng)的比較，且大部分僅單獨(dú)對(duì)比臨床結(jié)果或炎性指標(biāo)，未結(jié)合肺功能、臨床癥狀等進(jìn)行全面研究。因此，本研究將重度穩(wěn)定期COPD患者分為不同劑量茶堿聯(lián)合治療組、單獨(dú)沙美特羅替卡松組，通過治療前后炎性因子(IL-8及TNF-α，其水平在COPD患者中明顯增高，且與COPD嚴(yán)重程度呈正相關(guān))[13]、肺功能、CAT評(píng)分等以進(jìn)一步評(píng)價(jià)茶堿聯(lián)合治療對(duì)患者全身炎癥、肺功能、生活質(zhì)量的影響，并比較不同劑量茶堿療效有無差異。本研究結(jié)果表明：聯(lián)合治療組治療后炎性因子較治療前明顯下降，F(xiàn)EV1%預(yù)測(cè)值無明顯變化，但MEF50%及MEF25%預(yù)測(cè)值明顯升高，CAT評(píng)分降低，且小劑量茶堿聯(lián)合治療組與常規(guī)劑量茶堿聯(lián)合治療組之間療效無明顯差異，但均較沙美特羅替卡松組療效更明顯。由此說明，沙美特羅替卡松聯(lián)合茶堿能明顯減輕COPD患者的全身炎性反應(yīng)、改善小氣道功能、并提高患者生活質(zhì)量，且小劑量與常規(guī)劑量茶堿的作用相同，不良反應(yīng)小。

COPD除累及肺、心等重要臟器外，還存在骨骼肌萎縮及功能障礙，嚴(yán)重?fù)p害了患者的運(yùn)動(dòng)能力、降低了生活質(zhì)量，且是COPD死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而炎癥的增加與骨骼肌萎縮和功能障礙有關(guān)[14-15]。還有研究表明茶堿(體內(nèi)13 mg/kg，體外10-6mol/L)可通過上調(diào)HDAC2、降低核因子-κB(NF-κB)而降低骨骼肌局部IL-8、TNF-α水平，從而發(fā)揮局部抗炎作用[14]。茶堿還可增加主要吸氣呼吸肌的收縮力[7,15]。因此，茶堿在一定程度上還可通過提高呼吸肌動(dòng)力、改善骨骼肌功能，而提高患者生活質(zhì)量。

綜上所述，聯(lián)合治療能夠明顯減輕重度穩(wěn)定期COPD患者的全身炎癥、改善小氣道功能、提高生活質(zhì)量，且小劑量與常規(guī)劑量茶堿的作用相同，不良反應(yīng)小，值得臨床推廣。