李興 馬麗娜 程小珍 崔榮花 張曙波

中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院1腫瘤化療科，2神經(jīng)內(nèi)科（?？?70208）

肺癌在我國(guó)腫瘤患者的發(fā)病率和病死率中均居首位，肺腺癌是最常見的病理類型。肺癌早期癥狀不明顯，確診時(shí)多已是中晚期，喪失了手術(shù)治療時(shí)機(jī)。含鉑雙藥化療是中晚期肺癌的主要治療方法，可有效提高肺腺癌患者的無病生存期，但是多數(shù)患者最終會(huì)復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移，5年生存率不到15%，預(yù)后較差［1-2］。近代靶向治療、免疫治療在腫瘤治療中獲得重大突破。研究顯示，腫瘤復(fù)發(fā)與其免疫逃避能力有關(guān)［3-4］。程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death 1，PD-1）及其配體（PD-L1）是免疫逃逸發(fā)生的主要機(jī)制，抑制該通路可明顯改善患者預(yù)后［5-7］。派姆單抗（Pembrolizumab，K藥）是以PD-1 為靶點(diǎn)的治療藥物，KEYNOTE-189 研究奠定了K 藥聯(lián)合培美曲塞和鉑類在非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療地位，但國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少［8-9］。我科晚期肺腺癌患者采用K 藥聯(lián)合培美曲塞+順鉑治療效果良好，且副反應(yīng)低，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料以我院2018年8月至2019年7月86 例晚期肺腺癌患者為研究對(duì)象，根據(jù)患者治療方案不同隨機(jī)分為觀察組（40 例）和對(duì)照組（46 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者均經(jīng)病理結(jié)果確診為肺腺癌，TNM 分期為ⅢB～Ⅳ期，PD-L1≥1%，均為無驅(qū)動(dòng)突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），未經(jīng)化療、放療及免疫治療等；（2）具有良好溝通能力，愿意配合完成研究；（3）患者均了解研究基本過程，已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并自身免疫系統(tǒng)疾病、其他部位腫瘤者；（2）驅(qū)動(dòng)基因、EGFR 和ALK 陽(yáng)性患者；（3）對(duì)本研究中所用藥物過敏者；（4）不能按時(shí)隨訪者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between two groups

1.2 方法對(duì)照組和觀察組均采用培美曲塞（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051288）聯(lián)合順鉑（南京制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030675）治療，每周第一天給予培美曲塞靜脈滴注，劑量為500 mg/m2，順鉑靜脈滴注，劑量為75 mg/m2，共4 個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，另給予PD-1 抑制劑派姆單抗治療，每3 周給予1 次靜脈點(diǎn)滴，劑量為200 mg。隨訪12 個(gè)月，記錄患者無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）及不良反應(yīng)等。

1.3 觀察指標(biāo)以客觀緩解率（objective response rate，ORR）、無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）、血清腫瘤標(biāo)志物水平、不良反應(yīng)發(fā)生率為觀察指標(biāo)。（1）治療效果：采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）對(duì)患者治療效果進(jìn)行評(píng)估，以O(shè)RR 和PFS 為觀察終點(diǎn)。①完全緩解（CR）：除結(jié)節(jié)性疾病外，所有目標(biāo)病灶完全消失。所有目標(biāo)結(jié)節(jié)須縮小至正常大小（短軸＜10 mm）。②部分緩解（PR）：所有可測(cè)量目標(biāo)病灶的直徑總和低于基線≥30%。③疾病進(jìn)展（PD）：以整個(gè)實(shí)驗(yàn)研究過程中所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對(duì)增加至少20%（如果基線測(cè)量值最小就以基線值為參照）；除此之外，必須滿足直徑和的絕對(duì)值增加至少5 mm（出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展）。④疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶減小的程度沒達(dá)到PR，增加的程度也沒達(dá)到PD 水平，介于兩者之間，研究時(shí)可以直徑之和的最小值作為參考。客觀緩解率（ORR）=CR 與PR。（2）血清腫瘤標(biāo)志物：細(xì)胞角蛋白19 片段（Cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）。采集患者靜脈血液，在4 ℃條件下，以3 000 r/min，分離血清，使用酶聯(lián)免疫方法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自上海邦景實(shí)業(yè)有限公司，操作嚴(yán)格按照說明書。（3）不良反應(yīng)：疲乏、惡心、皮疹、骨髓抑制、甲狀腺功能異常等，根據(jù)周期對(duì)患者不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)NCI-CTC4.0 版評(píng)估不良反應(yīng)輕重級(jí)別，1～4 級(jí)，級(jí)別越高表示患者相應(yīng)不良反應(yīng)程度越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組ORR 及PFS 比較觀察組ORR 明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。觀察組PFS 中位為9.3 個(gè)月，對(duì)照組PFS 中位數(shù)為5.3 個(gè)月。見表2。

表2 兩組ORR 及PFS 比較Tab.2 Comparison of Orr and PFS between the two groups 例（%）

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較治療前，觀察組CYFRA21-1、CEA與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；治療后3 個(gè)月，觀察組CYFRA21-1、CEA 與對(duì)照組相比明顯較低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較Tab.3 Comparison of serum tumor markers between the two groups ±s，ng/mL

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較Tab.3 Comparison of serum tumor markers between the two groups ±s，ng/mL

CYFRA21-1CEA 組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)40 46治療前18.37±4.52 18.42±5.25 0.663 0.472治療后5.64±1.57 9.41±2.38 6.274＜0.001治療前121.36±12.48 121.52±13.07 0.524 0.506治療后28.07±4.15 44.52±6.27 12.473＜0.001

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀察組疲乏、惡心、粒細(xì)胞減少、血小板降低發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組皮疹、甲狀腺功能減退發(fā)生率高于對(duì)照組，兩組甲狀腺功能異常發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.041）；無其他免疫不良反應(yīng)發(fā)生。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab.4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups 例（%）

3 討論

肺腺癌早期無明顯癥狀，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，驅(qū)動(dòng)基因陰性患者只能選擇化療為主要治療方式［10-12］。培美曲塞含有吡咯嘧啶基團(tuán)結(jié)構(gòu)，具有細(xì)胞內(nèi)葉酸的功能，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，但是隨治療時(shí)間延長(zhǎng)患者終會(huì)出現(xiàn)耐藥［13-14］。PD-1屬于免疫球蛋白家族成員，在多種細(xì)胞中具有表達(dá)，如T 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及單核細(xì)胞等［15-16］。在正常人體內(nèi)，PD-1 可識(shí)別免疫細(xì)胞抗原，對(duì)外周組織免疫細(xì)胞功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而維持正常的免疫應(yīng)答，防止患者發(fā)生自身免疫相關(guān)性疾病。PD-L1 是PD-1 的配體，在免疫反應(yīng)中具有負(fù)調(diào)控作用［17-18］。當(dāng)PD-1 與其配體PD-L1 結(jié)合后會(huì)通過招募蛋白酪氨酸酶-1（SHP-1）等對(duì)其下游信號(hào)通路PI13K/AKT 等產(chǎn)生阻滯，進(jìn)而對(duì)T 細(xì)胞增殖及細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制作用［19-20］。當(dāng)機(jī)體發(fā)生腫瘤時(shí)，多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)PD-1/PD-L1 表達(dá)增高，從而對(duì)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞起到抑制作用，導(dǎo)致患者發(fā)生免疫逃逸。Pembrolizumab 是一種PD-1 免疫球蛋白G4 單克隆抗體，具有靶向負(fù)向免疫調(diào)節(jié)的功能，在晚期實(shí)體瘤治療中療效較好，不良反應(yīng)低［21-22］。本研究采用Pembrolizumab 聯(lián)合一線主要化療藥物對(duì)PD-L1 ≥1%且均為無驅(qū)動(dòng)突變的NSCLC 患者進(jìn)行治療，由于ⅢB 期的患者占比例較高，故患者治療后ORR 比較高。

本研究結(jié)果顯示，觀察組ORR 明顯高于對(duì)照組，提示Pembrolizumab治療效果更好，可能與其降低腫瘤細(xì)胞免疫逃逸發(fā)生有關(guān)［21-22］，與KEYNOTE189研究中觀察相比ORR 較高，考慮和研究人群中IIIB 期的患者占比例高有關(guān)。觀察組PFS 中位數(shù)明顯大于對(duì)照組，提示Pembrolizumab 聯(lián)合化療能夠明顯改善患者預(yù)后，進(jìn)而延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期。觀察組血清、CYFRA21-1 及CEA 表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組，CYFRA21-1 存在于凋亡的肺泡上皮細(xì)胞角蛋白碎片中，可作為非小細(xì)胞肺癌療效及預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)。CEA在多種腫瘤中表達(dá)，對(duì)大腸癌、肺癌等療效判斷、病情評(píng)估具有重要作用。觀察組皮疹、甲狀腺功能減退發(fā)生率高于對(duì)照組，且兩組甲狀腺功能異常發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示Pembrolizumab 易引起患者發(fā)生皮疹和甲狀腺功能異常，以甲減為多，但是該藥對(duì)患者無其它明顯不良反應(yīng)。本研究印證了一線K 藥聯(lián)合化療在晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性肺腺癌中的治療優(yōu)勢(shì)，有效且安全，但需要較長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察。綜上所述，PD-1 抑制劑在晚期肺腺癌中療效好且安全性較高，值得在臨床中推廣應(yīng)用。