張延芳，楊繼黎，冶秀鵬，張 偉，包 慎，馬燕萍，白曉川

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組有著不同臨床表現(xiàn)、惡性克隆性造血干細胞的腫瘤性疾病，其特征是髓系造血細胞異常分化、發(fā)育不良，表現(xiàn)為無效造血和增加的基因組不穩(wěn)定性[1]。若表現(xiàn)為外周血細胞一系或多系減少和可變異者則向白血病進展[2]。據報道，美國MDS的年發(fā)病率為(3.3～4.6)/10萬，每年大約為1.5萬人，每年新增2萬人，略高于AML 3.4/10萬的發(fā)生率[3]。由于MDS的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，平均年齡為71～76歲，隨著人均壽命的延長，患者數(shù)量將繼續(xù)增加[4-5]。我國MDS的發(fā)病率尚無確切的流行病學資料?；诖?，本文重點分析MDS患者的臨床特點和預后相關因素，為MDS的個體化治療提供參考。

1資料與方法

1.1 一般資料：收集寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院血液科2012年1月1日-2018年12月30日確診為MDS患者的資料，共40例，其中男性19例，女性21例。40例患者中RARS 5例，RAEB-Ⅱ型 5例，MDS-U 1例，5q-綜合征2例，RAEB-Ⅰ型7例，RCMD 19例，RCUD 1例。

1.2 方法：回顧性分析患者性別、發(fā)病年齡、貧血三項指標、外周血細胞，包括白細胞(WBC)、紅細胞、中性粒細胞、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)，還有骨髓涂片、骨髓活檢病理、染色體核型、臨床分型、危險度分層、接受的治療方案及預后等情況。根據預后分組對患者采取不同治療方案，高?；颊呓o予阿糖胞苷、去甲基化藥物地西他濱、化療等；中低危患者給予誘導分化促造血、成分輸血、免疫調節(jié)、祛鐵治療和免疫抑制、抗感染等治療，并隨訪15個月。

1.3 診斷標準：40例均基于骨髓及外周血涂片Wright-Giemsa染色的形態(tài)學結果、骨髓活檢及染色體檢查結果，按照2008年MDS的WHO分類標準確診，診斷和療效標準參照《血液學診斷及療效標準》[6]與《血液腫瘤骨髓診斷圖譜》[7]。血常規(guī)均由全自動血細胞分析儀檢測，骨髓活檢標本為Bouin溶液固定，乙醇常規(guī)脫水，Hemapun塑料包埋切片，行蘇木素-Giemsa-伊紅(HGF)染色。

2結果

2.1 性別及年齡：40例MDS患者中男性19例，年齡12～86歲，平均年齡(58.74±19.70)歲，其中60歲以上9例；女性21例，年齡10～80歲，平均年齡(57.29±18.40)歲，其中60歲以上12例。男女比例為1∶1.11。

2.2 臨床表現(xiàn):40例MDS患者中頭暈、乏力等貧血相關表現(xiàn)21例，出血11例，感染8例。3例MDS表現(xiàn)為一系血細胞減少，占7.5%；17例MDS表現(xiàn)為二系血細胞減少，占42.5%；20例MDS表現(xiàn)為三系血細胞減少，占50%。血常規(guī)結果見表1。

表1 40例MDS血常規(guī)檢測結果

2.3 鐵蛋白(FER)、維生素B12、葉酸檢測：40例患者均檢測貧血三項。FER高于正常參考上限271 ng/mL 20例，其中10例超過1 000 ng/mL，余20例正常。FER升高者2例系輸過紅細胞懸液，38例均系輸血前檢查結果。維生素B12低于正常參考值下限211 pg/mL 12例(30%)，高于參考值上限911 pg/mL 4例(10%)，余24例正常。血清葉酸正常參考值范圍為(3.38～20.37)ng/mL，低于下限1例，高上限10例，余29例正常。

2.4 骨髓象(BM)：40例患者中BM增生明顯活躍8例，增生活躍25例，增生減低7例。34例可見病態(tài)造血(85%)：紅系可見(類)巨幼樣變，以中晚幼紅細胞為主，部分紅細胞體積偏大，成熟紅細胞大小不一，含雙核或多核幼紅細胞，可見點彩、嗜多色性紅細胞；粒細可見巨幼變，胞體較大，胞漿量較多，可見核有折疊、凹陷、雙核中幼粒細胞，亦可見顆粒減少、無顆粒中性粒細胞或漿中有較多粗大顆粒的中性粒細胞，中性分葉核分葉過多或分葉不良、核固縮，并可見Pelger Huet核異常；巨核系可見病態(tài)巨核細胞，部分為多葉核、多圓核、微小巨核。各系病態(tài)造血>10%，6例未發(fā)現(xiàn)病態(tài)造血(15.0%)。鐵染色：細胞內外鐵均增高25例，環(huán)狀鐵粒幼細胞>15% 5例。骨髓原始細胞<5% 28例，5%～9% 7例，10%～19% 5例。40例患者均行骨髓活檢，7例BM增生低下(17.5%)，16例BM增生活躍(40.0%)，7例BM增生明顯活躍(17.5%)，10例BM增生極度活躍(25.0%)。40例骨髓活檢均可見病態(tài)造血，其中表現(xiàn)為一系病態(tài)造血12例，單純粒系病態(tài)造血3例，單純紅系病態(tài)造血5例，單純巨核系病態(tài)造血4例。二系病態(tài)造血14例(35.0%)，表現(xiàn)為紅系和粒系均有病態(tài)造血4例，紅系和巨核系均有病態(tài)造血7例，粒系和巨核系均有病態(tài)造血3例；三系病態(tài)造血14例(35.0%)。粒系、紅系、巨核系均有不同程度的病態(tài)造血，粒系有幼稚前期細胞異常定位(ALIP)，紅系以巨幼變、子母核、核碎裂、核橋接較為突出，可見同一發(fā)育階段的幼紅細胞島向小梁旁區(qū)移位，巨核系以病態(tài)微小巨核細胞、單圓核、多圓核等病態(tài)巨核細胞多見?？梢姷讲煌潭?+～+++)的纖維組織增生6例(15.0%)，其中伴骨髓纖維化2例。

2.5 分型與染色體(Karyotype):40例MDS患者9例檢出異常染色體(22.5%)，MDS分型與患者年齡、血常規(guī)三系數(shù)值、染色體異常率等相關指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。不同MDS預后分級患者與年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與血常規(guī)三系、不良染色體異常率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2-表3。

2.6 預后情況:低危及中危-Ⅰ患者選擇誘導分化促造血治療，分別于3～11個月有不同程度的三系血細胞改善。9例中高?；颊呓邮芰嘶熂暗匚魉麨I治療，其中4例僅接受去甲基化藥物(地西他濱治療)； 1例患者采用化療方案為：三氧化二砷5 mg d 1～10聯(lián)合甲潑尼龍500 mg d1～3，并輔以維A酸膠囊10 mg促誘導分化治療。9例中有5例中危-Ⅱ患者，4例高?；颊?。高?；颊哂?例分別于初診后的2、6個月轉化為急性白血病而死亡。

表2 40例患者預后分組中不良染色體情況

表3 40例患者預后分組臨床情況

3討論

MDS臨床表現(xiàn)多樣，因其表現(xiàn)無特異性，臨床極易忽視該病的診斷，造成誤診，延誤診治。貧血是大多數(shù)MDS常見臨床癥狀及就診原因，本研究患者38例RBC計數(shù)低于正常(95.0%)，與國內研究報道一致[8]。臨床遇到多系血細胞減少患者特別是中老年人應注意MDS的可能，利于早期干預治療，改善其預后。對于疑診MDS患者應檢測鐵蛋白、葉酸、維生素B12，鐵蛋白、葉酸、維生素B12低于正常參考值下限者，補充造血原料3周后仍然無改善者應考慮MDS可能。

通常低增生性MDS與再生障礙性貧血鑒別較為困難，故臨床上需要多部位穿刺聯(lián)合骨髓染色體、流式細胞術、相關基因等檢測來鑒別，二者盡管臨床表現(xiàn)相似，但治療方案和預后區(qū)別較大，故需仔細鑒別。所有懷疑MDS的患者均需行骨髓涂片及骨髓活檢常規(guī)檢查，且建議多次、多部位骨髓穿刺(其中包括胸骨穿刺)。本研究40例患者中，骨髓增生減低者7例，占比17.5%。骨髓發(fā)現(xiàn)病態(tài)造血是MDS的特異性診斷依據，系惡性克隆引起[9]，骨髓活檢會補充骨髓涂片的部分缺失[10-12]。骨髓涂片可見紅系、粒系(類)巨幼樣變，巨核系以病態(tài)單原核及多圓核巨核細胞為主，可見到不同程度的纖維組織增生，少部分伴骨髓纖維化。骨髓涂片與活檢的結合可以最大程度地減少漏診和誤診。

MDS分型按照世界衛(wèi)生組織(WHO)2008年的分型標準[13]。本研究40例患者依據IPSS預后分組，染色體異常檢出率隨著危度分層的提高而逐步提高。高危組4例不良染色體檢出2例，其中2例轉為急性白血病而死亡，與有學者等[14]報道127例MDS患者的核型分析，其中24%轉化成急性白血病比例偏高，考慮與樣本量偏少有關，提示預后分級越差，死亡率越高。

對于不同的MDS患者，應當依據《MDS診斷與治療中國專家共識(2014年版)》[15]的推薦，結合現(xiàn)有的預后積分系統(tǒng)分組，選擇個體優(yōu)化的治療方案。目前依據指南針對低危組患者采取的治療方案主要是誘導分化、促造血、成分輸血、祛鐵治療、抗感染、免疫調節(jié)及免疫抑制治療等；針對高危組患者則主要是allo-HSCT治療及應用基化藥物地西他濱、化療。對于低危組患者治療無效時，也可以考慮選擇相對高危組的治療方案。