高巍松，趙 華，印永祥

卵巢Brenner腫瘤(Brenner tumor, BT)是一種罕見(jiàn)的上皮性卵巢腫瘤，占所有卵巢腫瘤的1%～2%，交界性BT及惡性BT尤其罕見(jiàn)。由于其發(fā)病率極低，患者多缺乏典型的臨床表現(xiàn)，目前尚無(wú)規(guī)范的診療方法。通常是絕經(jīng)后婦女在其他手術(shù)過(guò)程中偶然發(fā)現(xiàn)卵巢BT。它們可以與其他卵巢疾病(如黏液性卵巢腫瘤)一起發(fā)現(xiàn)，并且可以與其他女性生殖器腫瘤共存[1]。為進(jìn)一步了解BT，本文回顧性分析24例卵巢BT的臨床病理資料，探討其臨床病理學(xué)特征、免疫表型、治療及預(yù)后，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高臨床與病理醫(yī)師對(duì)其的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2013年3月～2020年3月南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫婦幼保健院卵巢腫瘤11 875例，經(jīng)病理確診為卵巢BT 24例。24例患者年齡27～72歲，平均54.95歲，中位年齡57歲，其中育齡期婦女6例(25%)，絕經(jīng)后婦女18例(75%)。24例BT中16例(66.7%)為良性BT，平均年齡為55.01歲；7例(29.2%)為交界性BT，平均年齡為55.85歲。1例(4.1%)為惡性BT，年齡為47歲。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，脫水浸蠟，包埋后切片，分別行HE和免疫組化EnVision法染色。即用型抗體CK7、CK20、p63、Ki-67、C-erbB-2、WT-1、PAX8、ER、PR均購(gòu)自福州邁新公司，即用型抗體GATA3購(gòu)自北京中杉金橋生物公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)24例患者中，9例因體檢發(fā)現(xiàn)盆腔包塊就診，4例因陰道不規(guī)則出血就診，3例因腹脹、腹痛就診，2例因子宮肌瘤就診，2例因子宮頸病變就診，2例因子宮內(nèi)膜癌放療就診，1例因體檢發(fā)現(xiàn)下腹增大就診，1例因剖宮產(chǎn)就診。24例中有3例合并黏液性囊腺瘤，2例合并卵巢單純性囊腫，4例合并子宮頸鱗狀細(xì)胞癌，1例合并子宮平滑肌瘤，1例合并卵巢子宮內(nèi)膜囊腫，1例合并子宮肌腺病，1例合并淋巴管平滑肌瘤病，1例合并子宮內(nèi)膜腺癌，1例合并子宮頸腺癌，5例無(wú)其他合并疾病(包括1例惡性BT)。其中有些病例合并兩種及以上疾病，如1例合并卵巢冠囊腫和平滑肌瘤，1例合并子宮肌瘤和乳腺癌，1例合并子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜腺癌，1例合并黏液性囊腺瘤和胃癌。24例BT患者均發(fā)生于單側(cè)卵巢，左側(cè)和右側(cè)相同，各12例。

2.2 術(shù)前檢查24例患者通過(guò)婦科雙合診檢查大部分可在腹部捫及腫塊，活動(dòng)度中，無(wú)壓痛；B超提示附件區(qū)混合型包塊或低回聲團(tuán)。1例惡性BT的B超檢查示子宮左側(cè)見(jiàn)一混合型包塊，大小11.8 cm×11.2 cm×9.0 cm，內(nèi)回聲強(qiáng)弱不均，內(nèi)見(jiàn)不規(guī)則回聲液性暗區(qū)，盆腔積液深4.5 cm，子宮膀胱凹積液深3.4 cm，子宮前壁肌層內(nèi)見(jiàn)一低回聲區(qū)，大小3.7 cm×3.1 cm×3.6 cm，邊界欠清。CT檢查雖無(wú)特異性，但可以提示腫瘤的局部浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，對(duì)腫瘤良惡性有一定的鑒別作用。1例惡性BT的CT檢查顯示腹主動(dòng)脈周?chē)?、髂血管周?chē)梢?jiàn)淋巴結(jié)影，最大者位于腹主動(dòng)脈旁，大小1.2 cm×0.8 cm，境界尚清，增強(qiáng)掃描呈中度不均勻強(qiáng)化。盆腔內(nèi)見(jiàn)巨大囊實(shí)性密度腫塊影，最大徑12.9 cm×10.8 cm，腫塊境界不清，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)見(jiàn)多發(fā)粗糙纖維分隔影，增強(qiáng)掃描實(shí)性成分及纖維分隔呈明顯不均勻強(qiáng)化改變。考慮：(1)盆腔囊實(shí)性占位，伴腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)腫大，考慮卵巢惡性腫瘤。(2)大量腹水。

2.3 病理檢查

2.3.1眼觀 16例良性BT直徑達(dá)13.0 cm；7例交界性BT直徑3.0～26.0 cm，為灰紅色囊實(shí)性腫塊，切面灰黃色，略呈編織狀、質(zhì)地稍韌。1例惡性BT為灰紅色囊腫，大小15 cm×14 cm×8 cm，局部已破，切面囊實(shí)性呈多彩狀，實(shí)性區(qū)灰黃色顆粒狀，囊性區(qū)內(nèi)含血性液體。

2.3.2鏡檢 良性BT鏡下表現(xiàn)為致密的纖維間質(zhì)內(nèi)見(jiàn)增生的移行上皮巢，細(xì)胞未見(jiàn)明顯異型，核分裂象偶見(jiàn)(圖1)。交界性BT鏡下表現(xiàn)為囊腫壁及結(jié)節(jié)狀區(qū)域均內(nèi)襯多層移行樣上皮，部分區(qū)見(jiàn)鱗狀上皮樣化生，部分上皮巢內(nèi)見(jiàn)黏液腺樣結(jié)構(gòu)，上皮細(xì)胞增生伴異型，細(xì)胞圓形至多角形，核卵圓形，核仁明顯，核分裂可見(jiàn)，局部卵巢間質(zhì)內(nèi)見(jiàn)腫瘤組織呈巢、團(tuán)狀分布，可伴黏液性囊腺瘤(圖2)。惡性BT鏡下表現(xiàn)為乳頭狀、實(shí)性增生，細(xì)胞層次增多，核質(zhì)比增大，伴異型，核仁明顯，核分裂易見(jiàn)，部分區(qū)伴出血、壞死(圖3、4)。

2.3.3免疫表型 24例中CK7(圖5)、GATA3(圖6)和p63(圖7)均陽(yáng)性。CK20、PAX8和C-erbB-2均陰性。3例WT-1陽(yáng)性。惡性BT中ER、PR均陽(yáng)性，1例交界性BT中ER散在陽(yáng)性、PR陰性；其他BT中ER、PR均陰性。惡性BT中Ki-67增殖指數(shù)為40%，交界性BT Ki-67增殖指數(shù)為10%～20%，良性BT Ki-67增殖指數(shù)<5%。

3 討論

3.1 臨床特點(diǎn)WHO(2014)女性卵巢腫瘤組織學(xué)分類(lèi)中，卵巢BT分為良性BT、交界性BT和惡性BT，其發(fā)生率分別為95%、3%～4%和1%[2]。我院自2013年3月～2020年3月收治的卵巢腫瘤患者合計(jì)11 875例，其中24例為卵巢BT(0.2%)。24例BT中16例(66.7%)為良性BT，7例(29.2%)為交界性BT，1例(4.1%)為惡性BT。其組織學(xué)起源尚未明確，可能起源于輸卵管或Walthard細(xì)胞巢—陷于輸卵管旁組織內(nèi)的化生性移行上皮形成的細(xì)胞巢[2-5]。

卵巢BT多發(fā)生于單側(cè)，雙側(cè)同時(shí)發(fā)病者僅占3%[6-7]。良性BT患者通常無(wú)明顯臨床癥狀，因其他疾病手術(shù)探查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)；極少數(shù)患者臨床表現(xiàn)為腹部不適或下腹疼痛、臨床上可觸及的腫塊[6,8]。惡性BT多見(jiàn)于50歲以上女性，臨床表現(xiàn)為腹部腫塊或疼痛[9]。本組24例患者均為單側(cè)卵巢病變，其中16例良性BT及7例交界性BT患者多為體檢偶然發(fā)現(xiàn)或伴其他疾病就診時(shí)被發(fā)現(xiàn)。1例惡性BT因腹部脹痛就診。BT通常與其他腫瘤共存，最常見(jiàn)的是黏液性囊腺瘤，其發(fā)生率為1.3%[10-11]。本組病例合并黏液性囊腺瘤占12.5%。Gaur等[12]發(fā)現(xiàn)1例伴平滑肌瘤和子宮內(nèi)膜腺癌的BT。本組也同樣發(fā)現(xiàn)有1例BT伴有平滑肌瘤和子宮內(nèi)膜腺癌。BT尚無(wú)特異性腫瘤標(biāo)志物且缺乏特征性的影像學(xué)表現(xiàn)，術(shù)前一般無(wú)法做出明確診斷[13]。

3.2 病理特征良性或交界性BT通常表現(xiàn)為境界清楚、包膜完整的囊實(shí)性腫塊，切面灰白色或灰黃色，略呈編織狀。鏡下為致密的纖維間質(zhì)中見(jiàn)境界清楚的移形細(xì)胞巢，上皮細(xì)胞巢為實(shí)心的或中央腔內(nèi)可見(jiàn)嗜酸性或黏性物質(zhì)。交界性BT的細(xì)胞形態(tài)與低級(jí)別非浸潤(rùn)性乳頭狀異型腫瘤相似，偶爾可見(jiàn)細(xì)胞異型性和核分裂象，無(wú)間質(zhì)浸潤(rùn)及微浸潤(rùn)。惡性BT大體表現(xiàn)為灰紅色囊實(shí)性腫塊，切面呈多彩狀，實(shí)性區(qū)灰黃色顆粒狀伴出血、壞死，囊性區(qū)含血性液體。鏡下見(jiàn)含有纖維血管軸心的粗乳頭結(jié)構(gòu)或移形細(xì)胞巢不規(guī)則伴生長(zhǎng)方式紊亂，細(xì)胞異型性明顯、核分裂象活躍可見(jiàn)病理性核分裂象，伴間質(zhì)浸潤(rùn)。本組1例惡性BT鏡下表現(xiàn)為腫瘤組織呈乳頭狀、實(shí)性增生，細(xì)胞層次增多，核質(zhì)比增大，伴異型，核仁明顯，核分裂可見(jiàn)，部分區(qū)伴出血、壞死。周?chē)梢?jiàn)良性BT成分。免疫組化對(duì)BT具有鑒別診斷及指導(dǎo)診斷意義。Kondi-Pafti等[6]對(duì)30例卵巢BT進(jìn)行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)所有病例中CK7均陽(yáng)性，CK20均陰性，WT-1(5/30)局灶陽(yáng)性。Roma等[14]對(duì)34例BT進(jìn)行分析，免疫組化結(jié)果顯示CK7、GATA3和p63均呈陽(yáng)性，CK20和PAX8均呈陰性。本組24例BT中CK7、p63和GATA3呈陽(yáng)性，PAX8、CK20均呈陰性，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。所有BT都有類(lèi)似的尿路上皮腫瘤免疫表型，因此免疫組化標(biāo)記CK7、GATA3和p63(在大多數(shù)情況下均顯示強(qiáng)而彌漫的染色)可輔助診斷。

①②③④⑤⑥⑦圖1 良性BT致密的纖維間質(zhì)中見(jiàn)境界清楚的移形細(xì)胞巢,上皮細(xì)胞巢為實(shí)心的或中央腔內(nèi)可見(jiàn)嗜酸性或黏性物質(zhì) 圖2 交界性BT瘤伴黏液性囊腺瘤,局部卵巢間質(zhì)內(nèi)見(jiàn)腫瘤組織呈巢團(tuán)狀分布 圖3 惡性BT瘤細(xì)胞層次增多,核質(zhì)比增大,伴異型,核仁明顯,核分裂易見(jiàn) 圖4 惡性BT瘤部分區(qū)伴出血、壞死 圖5 交界性BT瘤細(xì)胞CK7呈陽(yáng)性,EnVision法 圖6 交界性BT瘤細(xì)胞GATA3呈陽(yáng)性,EnVision法 圖7 交界性BT瘤細(xì)胞p63呈陽(yáng)性,EnVision法

3.3 術(shù)中快速病理診斷術(shù)前血清及影像學(xué)檢查無(wú)法對(duì)卵巢BT進(jìn)行鑒別和確診，病理檢查可明確診斷，尤其是術(shù)中快速病理診斷尤為重要。良性卵巢BT在致密纖維間質(zhì)內(nèi)見(jiàn)境界清楚的上皮巢，而交界性BT常為囊性結(jié)構(gòu)伴乳頭狀突起，多行腹腔鏡下患側(cè)卵巢腫瘤剔除術(shù)或患側(cè)附件切除術(shù)。由于快速冷凍切片受低溫影響，鏡下見(jiàn)腫瘤細(xì)胞密集擁擠、異型性增加，易造成過(guò)度診斷；惡性BT與移行細(xì)胞癌和低分化鱗狀細(xì)胞癌以及轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌在快速病理診斷切片上難以鑒別，而且需有良性或交界性BT成分方可診斷為惡性BT。惡性BT多行全子宮+雙側(cè)附件根治術(shù)，是否行淋巴結(jié)清掃術(shù)仍存在爭(zhēng)議[9]。

3.4 分子病理學(xué)最新研究發(fā)現(xiàn)BT的分子機(jī)制可鑒別交界性和惡性BT。Kuhn等[3]通過(guò)熒光原位雜交分析了卵巢交界性和良性BT，發(fā)現(xiàn)所有交界性BT均存在純合缺失CDKN2A基因，而在良性BT中未發(fā)現(xiàn)；CDKN2A的丟失以及KRAS和PIK3CA體細(xì)胞突變的減少，在良性至交界性BT的進(jìn)展中具有一定作用。

目前，交界性BT的發(fā)病機(jī)制仍不確定并有爭(zhēng)議。已有文獻(xiàn)報(bào)道表明，惡性BT通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)激活PI3K/Akt信號(hào)通路，證明在交界性和惡性BT中對(duì)EGFR和Ras具有中等至強(qiáng)的免疫反應(yīng)性，而良性BT相反，提示增殖性標(biāo)志物表達(dá)的增加可能有助于惡性轉(zhuǎn)型[15]?，F(xiàn)階段對(duì)p16表達(dá)缺失或減少的具體機(jī)制尚存爭(zhēng)議。p16的缺失可能除了EGFR-Ras-Raf信號(hào)通路失控外，還可能在病變從良性發(fā)展到交界性/惡性腫瘤的過(guò)程中起作用[16]。Cuatrecasas等[15]從新鮮冷凍標(biāo)本中提取的DNA，證明了1例惡性BT中存在雜合性的喪失和p16基因的高度甲基化。

3.5 鑒別診斷

3.5.1卵巢移行細(xì)胞癌 卵巢移行細(xì)胞癌大體多為囊實(shí)性腫塊，伴出血、壞死，囊內(nèi)可有乳頭或息肉樣質(zhì)脆的結(jié)節(jié)。鏡下為卵巢內(nèi)局灶上皮嗜酸性化生伴輕度異型，內(nèi)見(jiàn)伴囊狀擴(kuò)張的移行細(xì)胞巢及增生的Walthard細(xì)胞巢。局部見(jiàn)腫瘤組織呈實(shí)性、乳頭狀、片狀彌漫性生長(zhǎng)，上皮層次增多，細(xì)胞核質(zhì)比增大，異型明顯，核分裂可見(jiàn)。其屬于高級(jí)別漿液性癌，診斷需排除轉(zhuǎn)移腫瘤。

3.5.2卵巢顆粒細(xì)胞瘤 腫瘤細(xì)胞呈彌漫、小梁狀及綢帶狀分布，局部見(jiàn)Call-Exner小體樣結(jié)構(gòu)，細(xì)胞短梭形，部分呈咖啡豆樣，可見(jiàn)核溝，核分裂偶見(jiàn)，局部細(xì)胞伴黃素化。免疫組化標(biāo)記inhibin-α、CD99、CR等可資鑒別。

3.5.3轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌 其無(wú)良性或交界性BT成分，有泌尿系統(tǒng)疾病病史和免疫組化檢測(cè)等均可鑒別。

3.6 治療及預(yù)后良性與交界性BT預(yù)后較好，多行腹腔鏡下患側(cè)卵巢腫瘤剔除術(shù)或患側(cè)附件切除術(shù)。16例良性BT患者行患側(cè)附件切除術(shù)。7例交界性BT患者行全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)后隨訪(fǎng)未見(jiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。惡性BT的預(yù)后與患者年齡、腫瘤分級(jí)和臨床分期相關(guān)，治療以手術(shù)切除為主，術(shù)后給予紫杉醇+卡鉑方案化療[17]。惡性BT是一種預(yù)后較差、局限于卵巢的高級(jí)別腫瘤，其復(fù)發(fā)性難以控制，可以選擇激素、生物療法和放療[18]。最新文獻(xiàn)報(bào)道4例惡性BT中有3例局部復(fù)發(fā)，2例有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[19]。本組1例惡性BT行全子宮+雙側(cè)附件+大網(wǎng)膜+闌尾切除+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)活檢術(shù)+道氏窩病灶切除術(shù)，診斷為左側(cè)卵巢惡性BT Ic期；術(shù)后33個(gè)月隨訪(fǎng)未見(jiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

(本組有2例疑難病理切片經(jīng)江蘇省人民醫(yī)院病理科范欽和教授會(huì)診，特此致謝！)