張茜，毛艷

西安市中醫(yī)醫(yī)院老年病科，陜西 西安 710021

心律失常是器質(zhì)性心臟病常見癥狀之一，若未予以及時(shí)糾正，會(huì)加重原有心臟疾病，誘發(fā)嚴(yán)重終點(diǎn)事件，甚至猝死[1]。心律失常發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，有學(xué)者認(rèn)為，核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)水平高低與心律失常狀態(tài)存在一定關(guān)聯(lián)性[2]。目前臨床治療心律失常多以抗心律失常藥物為主，雖具有起效迅速優(yōu)勢(shì)，但其有效率僅為40.0%～50.0%[3]，且部分患者會(huì)出現(xiàn)乏力、惡心嘔吐等一系列不良反應(yīng)，增加復(fù)發(fā)率。近年來，中醫(yī)憑借多靶點(diǎn)、多途徑優(yōu)勢(shì)在心律失常治療過程中受到臨床廣泛關(guān)注。中醫(yī)認(rèn)為，心律失常歸屬于“心悸”“怔忡”“脈結(jié)代”等范疇，心臟氣陰虧虛、血脈瘀滯、痰濁內(nèi)阻、痰瘀日久耗傷氣陰為主要病機(jī)，治療應(yīng)著重于活血化瘀、補(bǔ)腎益氣[4]。大補(bǔ)元煎具有補(bǔ)益腎氣、活血祛瘀的功效；針刺內(nèi)關(guān)穴能達(dá)到寧心安神、理氣止痛的目的。然而關(guān)于大補(bǔ)元煎加味聯(lián)合針刺對(duì)心腎氣虛型心律失?；颊叩母深A(yù)作用仍需進(jìn)一步證實(shí)。基于此，本研究首次采用大補(bǔ)元煎加味聯(lián)合針刺，探討其對(duì)心腎氣虛型心律失常老年患者中醫(yī)證候積分及NF-κB信號(hào)通路的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月至2019年12月西安市中醫(yī)醫(yī)院收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的116 例心腎氣虛型心律失常老年患者為研究對(duì)象，按簡(jiǎn)單隨機(jī)化方法分為觀察組和對(duì)照組各58 例。兩組患者的基本資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核同意，所有患者及家屬知情同意。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)均經(jīng)心電圖與超聲心動(dòng)圖檢查證實(shí)為心律失常；(2)屬心腎氣虛型，胸悶痛，或以刺痛為主，心悸，氣短，頭暈，聲低懶言，神疲乏力，自汗，腰膝酸軟，小便頻，夜尿多，舌淡，苔白，或有青紫色斑點(diǎn)，脈弱或澀；(3)年齡＞60歲，且NYHA分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)；(4)臨床資料完整；(5)患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)既往有鹽酸胺碘酮等藥物過敏史者；(2)合并嚴(yán)重心力衰竭、急性心肌梗死、急性心肌炎或不明原因心動(dòng)過緩者；(3)近4周內(nèi)有其他抗心律失常藥物服用史者；(4)肝腎等重要臟器器質(zhì)性病變者；(5)合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病或肺結(jié)核等疾病者；(6)老年癡呆者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 所有患者均予以抗凝、降脂、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈等對(duì)癥處理。同時(shí)口服鹽酸胺碘酮(廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山制藥總廠，國藥準(zhǔn)字H44021436)，0.2 g/次，第1 周3 次/d，第2 周2 次/d，第3周直至療程結(jié)束均為1次/d。

1.3.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用大補(bǔ)元煎加味聯(lián)合針刺，其中大補(bǔ)元煎加味藥方組成：炙甘草15 g，當(dāng)歸15 g，田七10 g，杜仲15 g，枸杞子15 g，黨參30 g，延胡索15 g，山茱萸15 g，山藥15 g，熟地黃30 g。血瘀重舌紫者加桃仁10 g，紅花15 g；便秘者加火麻仁15 g；腹脹腹瀉且舌苔白厚者，加炒白術(shù)10 g；消化不良者，加焦山楂15 g。水煎取汁，分早晚各溫水服用1 次，1劑/d。針刺具體步驟：取仰臥位，選擇兩側(cè)內(nèi)關(guān)穴，常規(guī)消毒，采用毫針針刺穴位，深度為0.8寸，實(shí)施平補(bǔ)平瀉法針刺，得氣后留針30 min，隔10 min后再針刺1次，直到針感放射到胸部，1次/d。兩組均連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)與檢測(cè)(評(píng)價(jià))方法 (1)臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療后，胸悶痛、心悸怔忡、氣短、心煩不寧等臨床表現(xiàn)基本消失，24 h 動(dòng)態(tài)心電圖明顯改善，心律失常發(fā)生頻率減少＞90%，十二導(dǎo)聯(lián)心電圖基本恢復(fù)正常為顯效；治療后，上述臨床表現(xiàn)有所控制，24 h動(dòng)態(tài)心電圖有所改善，心律失常發(fā)生頻率減少50%～90%為有效；治療后，未達(dá)到顯效、有效標(biāo)準(zhǔn)為無效。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(2)中醫(yī)證候積分。采用賦分法評(píng)價(jià)兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分，其中心悸、胸悶痛：無明顯不適癥狀為0分，輕微胸悶痛，心悸偶爾發(fā)生，不適感輕微為2分，胸悶明顯，胸痛發(fā)作次數(shù)≤3 次/周，時(shí)有嘆息樣呼吸，心悸時(shí)有發(fā)生，持續(xù)時(shí)間長，不適感明顯為4 分，胸悶如窒，胸痛發(fā)作次數(shù)＞3次/周，嘆息不止，心悸經(jīng)常發(fā)生，難以平靜為5 分；頭暈、聲低懶言、神疲乏力、自汗、腰膝酸軟、小便頻、夜尿多按無、輕、中、重分別計(jì)為0、1、2、3分。(3)心功能。比較兩組患者治療前后的心功能[心搏量(SV)、心輸出量(CO)、射血分?jǐn)?shù)(EF)]，其中SV、CO采用超聲心動(dòng)圖(購自美國GE公司)檢測(cè)；EF采用改良Simpson平面法計(jì)算。(4)血液流變學(xué)。采用全自動(dòng)血液黏度檢測(cè)儀(購自濟(jì)南漢方醫(yī)療器械有限公司)檢測(cè)兩組患者治療前后的血液流變學(xué)(全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿黏度)。(5)NF-κB信號(hào)通路。空腹取3 mL 靜脈血，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)NF-κB p65、磷酸化NF-κB抑制蛋白α(p-IκBα)水平，試劑盒購自上海廣銳生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。(6)不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)兩組患者的不良反應(yīng)(便秘、嗜睡、惡心、嘔吐)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為89.66%，明顯高于對(duì)照組的74.14%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.710，P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分比較 兩組患者治療前的中醫(yī)證候積分相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組中醫(yī)證候積分較治療前下降，且觀察組降低較對(duì)照組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分比較(±s，分)

表3 兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分比較(±s，分)

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)5858治療前18.41±5.2419.25±5.740.8230.412治療后8.14±2.2511.84±3.167.264＜0.01 t值13.7158.613 P值＜0.01＜0.01

2.3 兩組患者治療前后的心功能比較 兩組患者治療前的SV、CO、EF水平相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組患者的SV、CO、EF 水平較治療前升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)比較(±s)

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)5858治療前75.84±7.3176.13±7.491.9720.051治療后89.43±8.3183.12±7.984.171＜0.01 t值9.3524.864 P值＜0.01＜0.01治療前5.10±1.045.02±1.010.4200.675治療后6.94±1.256.10±1.033.950＜0.01 t值8.6185.702 P值＜0.01＜0.01治療前43.37±5.7444.25±6.030.8050.423治療后52.47±6.2448.37±5.943.624＜0.01 t值8.1743.707 P值＜0.01＜0.01 SV(mL/s) CO(L/min) EF(%)

2.4 兩組患者治療前后的血液流變學(xué)比較 兩組患者治療前的全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿黏度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組患者的全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿黏度較治療前下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的血液流變學(xué)比較(±s，mPa·s)

表5 兩組患者治療前后的血液流變學(xué)比較(±s，mPa·s)

項(xiàng)目全血高切黏度全血中切黏度全血低切黏度血漿黏度時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值觀察組(n=58)7.10±0.844.24±0.6320.744＜0.019.09±1.316.23±1.3011.802＜0.0115.84±3.429.12±2.4512.165＜0.012.57±0.351.51±0.6211.339＜0.01對(duì)照組(n=58)7.14±0.865.76±0.659.749＜0.019.14±1.637.34±1.855.56＜0.0116.01±3.3611.36±3.147.701＜0.012.71±0.451.94±0.736.838＜0.01 t值0.25312.7880.1823.7390.274.2831.873.419 P值0.8＜0.010.856＜0.010.788＜0.010.064＜0.01

2.5 兩組患者治療前后的NF-κB 信號(hào)通路比較 兩組患者治療前的NF-κB p65、p-IκBα水平相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組患者的NF-κB p65、p-IκBα水平較治療前下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后的NF-κB信號(hào)通路比較(±s，ng/mL)

表6 兩組患者治療前后的NF-κB信號(hào)通路比較(±s，ng/mL)

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)5858治療前0.87±0.350.89±0.370.2990.765治療后0.43±0.150.56±0.236.606＜0.01 t值8.8005.769 P值＜0.01＜0.01治療前0.95±0.050.97±0.061.9500.054治療后0.47±0.030.58±0.0416.755＜0.01 t值62.69341.189 NF-κB p65 p-IκBα P值＜0.01＜0.01

2.6 兩組患者的不良反應(yīng)比較 兩組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.290，P=0.590＞0.05)，見表7。

表7 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

目前臨床尚未完全明確心腎氣虛型心律失常發(fā)病機(jī)制，多認(rèn)為其與血液粘稠度增高、心肌供血不足等因素有關(guān)，可導(dǎo)致電活動(dòng)不均一、應(yīng)激性增高、保護(hù)灶性興奮點(diǎn)等，從而降低心功能，減少心臟排血量，誘發(fā)冠脈灌注不足[5]。鹽酸胺碘酮作為臨床治療心腎氣虛型心律失?；颊叱Ｓ盟幬?，可迅速減少心臟異位搏動(dòng)發(fā)生次數(shù)[6]，但長期應(yīng)用會(huì)對(duì)機(jī)體甲狀腺素代謝過程產(chǎn)生一定不良影響。因此尋找心腎氣虛型心律失常新的治療靶點(diǎn)，改善心功能，是現(xiàn)階段臨床研究重點(diǎn)與難點(diǎn)。

中醫(yī)認(rèn)為，心律失常病理機(jī)制在于年老體衰、飲食失調(diào)、情志不暢致使心腎氣虛，水不濟(jì)火，進(jìn)而導(dǎo)致氣滯血瘀，心火內(nèi)動(dòng)，擾動(dòng)心神[7-8]。故治療心腎氣虛型心律失常關(guān)鍵在于清火滋腎、安心養(yǎng)神、潛陽定悸。大補(bǔ)元煎中炙甘草可滋陰養(yǎng)血，益氣通陽，復(fù)脈定悸；當(dāng)歸能補(bǔ)氣和血，調(diào)經(jīng)止痛；田七有化瘀止血，活血定痛之功；杜仲有補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨、調(diào)理沖任之效；枸杞子可滋補(bǔ)肝腎；黨參能補(bǔ)中益氣，健脾益肺；延胡索有活血散瘀，理氣止痛之功；山茱萸有滋肝補(bǔ)腎，補(bǔ)益氣血之效；山藥可益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)脾肺腎；熟地黃能清熱涼血、養(yǎng)陰生津，諸藥合用，具有清心火、養(yǎng)心神、助腎陽的功效。內(nèi)關(guān)穴為手厥陰心包經(jīng)之絡(luò)穴，針刺內(nèi)關(guān)穴可通三焦，調(diào)諸臟，心局上焦，亦受其調(diào)節(jié)。本研究針對(duì)老年心腎氣虛型心律失常患者首次采用大補(bǔ)元煎加味聯(lián)合針刺，結(jié)果顯示，治療后，觀察組總有效率高于對(duì)照組，中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，與何志凌等[9]研究結(jié)果相似。分析機(jī)制在于：大補(bǔ)元煎加味富含三七三醇、苷、黨參多糖等成分，具有延長動(dòng)作電位時(shí)程、有效不應(yīng)期作用，可通過抑制期前收縮沖動(dòng)傳導(dǎo)，達(dá)到對(duì)抗心律失常的最終目的；針刺內(nèi)關(guān)穴對(duì)竇房結(jié)自律性具有雙向趨衡調(diào)節(jié)作用，可抑制內(nèi)臟器官包括心臟病理性傳入沖動(dòng)，糾正心律失常[10]，與常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合能產(chǎn)生良好協(xié)同作用，明顯強(qiáng)化抗心律失常作用，進(jìn)而清除自由基，緩解細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載現(xiàn)象，延長心室有效不應(yīng)期，增加心室舒張期興奮閾值，從而減輕臨床癥狀。進(jìn)一步研究可知，大補(bǔ)元煎加味聯(lián)合針刺治療老年心腎氣虛型心律失常，能明顯改善心功能，原因可能為大補(bǔ)元煎加味中富含炙甘草、杜仲等成分，能改善心肌結(jié)構(gòu)，減少心肌耗氧量，提高心肌收縮力，而針刺內(nèi)關(guān)穴能與陰維脈相通，發(fā)揮益氣養(yǎng)心、疏通心脈的作用，進(jìn)而改善心臟機(jī)能，兩者聯(lián)合可明顯抑制心肌細(xì)胞重構(gòu)，增強(qiáng)心肌功能，恢復(fù)心臟傳導(dǎo)功能，改善心功能。

有研究指出，長期炎癥刺激會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活凝血因子，聚集血小板，增加全血黏度，刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，提高全身血管痙攣收縮發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而引發(fā)血液高凝狀態(tài)，嚴(yán)重者會(huì)喪失心臟代償能力[11]。本研究對(duì)兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)變化進(jìn)行分析，兩組患者治療后全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿黏度均較治療前下降，提示鹽酸胺碘酮及聯(lián)合大補(bǔ)元煎加味、針刺均能調(diào)節(jié)心腎氣虛型心律失常患者血液流變學(xué)。進(jìn)一步分析兩組治療后血液流變學(xué)差異可知，觀察組治療后全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿黏度明顯低于對(duì)照組。這充分說明在鹽酸胺碘酮基礎(chǔ)上加用大補(bǔ)元煎加味、針刺，可增加冠脈血流量，刺激垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)液體因子，抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞，擴(kuò)張周圍血管，降低血黏度，進(jìn)而調(diào)節(jié)老年心腎氣虛型心律失?；颊哐毫髯儗W(xué)。

此外，國外研究發(fā)現(xiàn)，過度炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致心臟神經(jīng)出芽，而抑制NF-κB通路激活對(duì)減輕心臟交感神經(jīng)支配過度具有積極影響[12]。NF-κB是介導(dǎo)炎性介質(zhì)與細(xì)胞因子基因表達(dá)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，其活化及過表達(dá)可引發(fā)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)紊亂，激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，參與缺血再灌注所致心肌炎性反應(yīng)、凋亡、壞死、心功能下降等病程進(jìn)程[13]。其中P65 是NF-κB 活性主要形式，夏金明等[14]觀點(diǎn)指出，NF-κB p65 與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)存在明顯正相關(guān)關(guān)系，可促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)不斷加重與惡化。李萌芳等[15]研究還顯示，心肌細(xì)胞損傷會(huì)促使p-IκBα，激活NF-κB 并發(fā)生核轉(zhuǎn)位，引起下游炎癥因子過度表達(dá)，進(jìn)而誘發(fā)心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)與心肌功能紊亂。本研究創(chuàng)新性分析大補(bǔ)元煎加味聯(lián)合針刺對(duì)NF-κB信號(hào)通路的影響，發(fā)現(xiàn)觀察組治療后NF-κB p65、p-IκBα水平低于對(duì)照組。大補(bǔ)元煎加味聯(lián)合針刺可發(fā)揮延胡索、熟地黃、內(nèi)關(guān)穴等作用，抑制炎性因子TNF-α表達(dá)，阻斷炎性細(xì)胞趨化、浸潤、聚集、活化，減輕心肌炎性細(xì)胞浸潤，從而下調(diào)NF-κB p65 表達(dá)，防止NF-κB 核移位，抑制心肌細(xì)胞死亡，對(duì)缺血再灌注心肌起延遲保護(hù)作用。本研究還發(fā)現(xiàn)，大補(bǔ)元煎加味聯(lián)合針刺治療老年心腎氣虛型心律失常，安全可靠。

綜上可知，大補(bǔ)元煎加味聯(lián)合針刺治療老年心腎氣虛型心律失常，療效確切，能有效減輕臨床癥狀，調(diào)節(jié)血液流變學(xué)，抑制NF-κB 信號(hào)通路激活，改善心功能，保證安全性。然而本研究未研究大補(bǔ)元煎加味聯(lián)合針刺對(duì)老年心腎氣虛型心律失?；颊咝穆首儺惖挠绊?，今后需擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步深入分析。