洪 力 姚 政 杜 冰 劉國華 韋姍姍 楊 艷 張晨陽 王 維

1.云南中醫(yī)藥大學(xué) (云南 昆明， 650500) 2.云南省高校中醫(yī)證候微觀辨證重點實驗室 3.云南省中醫(yī)藥學(xué)分子生物學(xué)重點實驗室 4.湖南中醫(yī)藥大學(xué)

脂肪肝(FLD)是一種以代謝障礙為特征的肝臟疾病。隨著經(jīng)濟增長，F(xiàn)LD已經(jīng)成為全世界最常見的肝病之一。流行病學(xué)調(diào)查顯示，截至2013年，中國FLD發(fā)病率約27%[1]。 全國多地學(xué)者都進行了該疾病的流行病學(xué)調(diào)查，而昆明市缺乏該疾病的調(diào)查和中醫(yī)證候分布相關(guān)研究報告。本研究通過橫斷面調(diào)查昆明市383例FLD患者的中醫(yī)證候、生化報告，對其證候分布、癥狀表現(xiàn)及實驗室指標(biāo)進行總結(jié)分析，以期探討其分布規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 病例來源 本研究收集2016年10月至2018年10月在云南省中醫(yī)院、昆明市中醫(yī)院、云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院滇池體檢中心的FLD患者信息及實驗室檢查報告。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷：依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會非酒精性和酒精性脂肪肝病學(xué)組2010年修訂的脂肪肝診療指南中的標(biāo)準(zhǔn)[2]。②中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2017年版《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識意見》[3]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②符合脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)；③臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。

1.4 研究方法 采取問卷調(diào)查的形式，采集包括年齡、性別、民族、既往史相關(guān)基本信息。由臨床經(jīng)驗豐富的醫(yī)師根據(jù)四診結(jié)果及《脂肪肝中醫(yī)證候調(diào)查表》信息判斷FLD患者證候類型，依據(jù)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)分為肝郁脾虛證、痰濕內(nèi)阻證、濕熱內(nèi)蘊證、痰瘀互結(jié)證、肝腎不足證及其他證候。之后將所有納入的FLD患者的信息錄入，采用專人專錄，雙人審核，審核無誤后建立電子數(shù)據(jù)庫。

2 結(jié)果

2.1 FLD患者人口學(xué)特點 本次研究最終納入研究383例，年齡21～87歲，平均(51.01±12.27)歲；平均身高(166.07±7.0)cm；平均體重(70.6±9.2)kg；男性患者219例，占比57%，女性患者164例，占比43%；漢族338例，占88%，其他民族37例，占10%。

2.2 383例患者中醫(yī)證候分布 FLD患者單一證候中痰濕內(nèi)阻證和肝郁脾虛證比例最高，痰濕內(nèi)阻證>肝郁脾虛證>痰瘀互結(jié)證>肝腎不足證>濕熱內(nèi)蘊證，其他證候類型包括脾腎陽虛證等類型。見表1。

表1 FLD患者證候分布情況

2.3 患者證候相關(guān)癥狀 調(diào)查問卷涉及18個FLD癥狀，本研究結(jié)果顯示其中16個為常見癥狀，分別是困倦乏力(86.4%)、口膩(64.2%)、便溏(47.8%)、口干口苦(41.0%)、頭暈(36.6%)、抑郁不舒(34.5%)、胸脅疼痛(32.4%)、脘腹痞滿(30.0%)、惡心欲嘔(26.6%)、自汗(22.2%)、腰膝酸軟(20.6%)、脘腹疼痛(19.8%)、便秘(14.4%)、瘀斑瘀點(11.2%)、小便黃(10.4%)。

2.4 5個證候的前5個癥狀出現(xiàn)頻率情況 見表2?？偨Y(jié)歸納5個證候組前5個最常見癥狀，并描述其癥狀在本證候中的占比情況。困倦乏力和口膩納呆癥狀在每個證型的前5中均有出現(xiàn)，其中困倦乏力癥狀在4個證型里占比都超過90%，在痰瘀互結(jié)證型中占比也接近70%。其余癥狀在證型中占比分布不均，心情不舒是肝郁脾虛證候的重要表現(xiàn)，便溏是痰濕內(nèi)阻證候的重要表現(xiàn)，濕熱內(nèi)蘊證型大量出現(xiàn)口干口苦和小便黃的癥狀，脅肋疼痛可以作為痰瘀互結(jié)證候的判斷癥狀，肝腎不足證型主要有頭暈、腰膝酸軟和自汗盜汗的癥狀。

表2 5個證候的前5個相關(guān)癥狀出現(xiàn)頻率比較 (%)

2.5 FLD證候?qū)嶒炇抑笜?biāo)綜合影響因素 選取以下指標(biāo)：①全血細胞計數(shù)；②肝功能生物化學(xué)指標(biāo)；③血脂全套；④空腹血糖和糖化血紅蛋白；⑤尿酸。由于糖化血紅蛋白和尿酸缺失數(shù)據(jù)較多，故不納入本次統(tǒng)計范疇。

2.5.1 FLD患者血常規(guī)基線材料及證候?qū)嶒炇抑笜?biāo)影響因素篩選 與正常參考范圍對比，F(xiàn)LD患者RBC、Hb和PLT總體高于正常水平。同樣，F(xiàn)LD 5組證候之間在WBC、RBC、Hb、HCT和PCT方面具有統(tǒng)計學(xué)差異。FLD患者血常規(guī)的所有指標(biāo)均值都高于對比值，提示可能存在血液流變學(xué)改變，部分血常規(guī)指標(biāo)可以考慮納入診斷參考指標(biāo)。見表3。

表3 FLD患者血常規(guī)基線水平及相關(guān)對比

2.5.2 FLD患者肝功能基線資料及證候?qū)嶒炇抑笜?biāo)影響因素篩選 與正常參考范圍對比，F(xiàn)LD患者血清ALB、GLO、A/G、ALP以及TBil總體皆高于正常水平。FLD 5種證候在血清蛋白、血清酶和TBil方面皆有統(tǒng)計學(xué)差異。肝功能的檢測數(shù)值除A/G和ALP外，其余均值均高于參考范圍的中間水平。見表4。

表4 FLD患者肝功能基線水平及相關(guān)對比

2.5.3 FLD患者血脂基線材料及證候?qū)嶒炇抑笜?biāo)影響因素篩選 與正常參考范圍對比，F(xiàn)LD患者TC、TG、載脂蛋白總體皆高于正常水平，但是FLD各個證候在TG、HDL-C和ApoB方面沒有統(tǒng)計學(xué)差異。見表5。

表5 FLD患者血脂基線水平及相關(guān)對比

2.5.4 FLD患者血糖基線資料及證候?qū)嶒炇抑笜?biāo)影響因素篩選 FLD患者的FBG均值為6.27 mmol/L，總體FBG平均值與正常水平存在差異，各證候之間也存在明顯差異。但是FPG與中醫(yī)證候之間的關(guān)系尚不確定，本研究的這一結(jié)果可能與地區(qū)及生活習(xí)慣差異有一定關(guān)聯(lián)。見表6。

表6 FLD患者FBG基線水平及相關(guān)對比

2.5.5 綜合指標(biāo)和證候?qū)嶒炇抑笜?biāo)綜合分析 單一生化指標(biāo)或常規(guī)實驗室指標(biāo)并不能準(zhǔn)確診斷FLD，由于生活習(xí)慣、發(fā)病原因、遺傳基因等的差異，造成FLD患者出現(xiàn)代謝異常的表象皆有不同。因此，我們考慮FLD患者的生化、常規(guī)等實驗室指標(biāo)表象與“體質(zhì)從化”的證候類型具有一定的相關(guān)性。

2.5.5.1 FLD患者實驗室指標(biāo)的主成分提取 對納入研究的FLD 患者的證候組間有差異實驗室指標(biāo)進行主成分分析后發(fā)現(xiàn)并沒有明顯差異，各個證候之間的實驗室指標(biāo)差異并不顯著，見圖1。

圖1 FLD證候?qū)嶒炇抑笜?biāo)整體差異FLD證候組間實驗室指標(biāo)的PCA分析，PC1和PC2表示主成分1和主成分2，分別代表的信息量是24.5%和15.4%；1、肝郁脾虛證；2、痰濕內(nèi)阻證；3、濕熱內(nèi)蘊證；4、痰瘀互結(jié)證；5、肝腎不足證

2.5.5.2 FLD患者ZJU指數(shù)與證候類型的相關(guān)性 ZJU指數(shù)=BMI(kg/m2)+FPG(mmol/L)+TG(mmol/L)+3× ALT/AST(如果是女性則+2)[4]。ZJU指數(shù)<32不容易出現(xiàn)FLD，>38容易出現(xiàn)FLD。見圖2。

圖2 FLD證候ZJU指數(shù)涉及的實驗室指標(biāo)整體差異ZJU指數(shù)涉及到的實驗室指標(biāo)PCA分析，PC1和PC2表示主成分1和主成分2，分別代表的信息量是42.7%和36.5%；1、肝郁脾虛證；2、痰濕內(nèi)阻證、3：濕熱內(nèi)蘊證、4：痰瘀互結(jié)證、5：肝腎不足證

所有患者的ZJU指數(shù)只有12例<32，占總?cè)藬?shù)的3.1%，表明該指數(shù)有識別FLD患者的功能。各證候的均數(shù)都在35以上。該指數(shù)大小并沒有反映病情輕重程度，但從本次調(diào)查來看，病情發(fā)展程度較輕的肝郁脾虛證候的數(shù)值均數(shù)相對較低，病情發(fā)展程度相對較重的痰濕內(nèi)阻、濕熱內(nèi)蘊和痰瘀互結(jié)證候數(shù)值均數(shù)相對較高，從一定程度上來說，該指數(shù)的大小在一定程度上反映了病情的發(fā)展程度。因為其他證候數(shù)值波動范圍偏大，故不納入統(tǒng)計范圍。采用方差分析中的SNK-q檢驗進行兩兩比較，結(jié)果顯示肝郁脾虛、肝腎不足證候與其他證候之間存在差異，而痰濕內(nèi)阻、濕熱內(nèi)蘊、痰瘀互結(jié)之間并沒有差異。見表7。對ZJU指數(shù)中涉及到的指標(biāo)單獨提取出來做主成分分析，發(fā)現(xiàn)分離趨勢也不明顯。

表7 FLD患者各證候ZJU指數(shù)對比

3 討論

本次調(diào)查顯示在383例患者中，中醫(yī)證候占比最多的是痰濕內(nèi)阻和肝郁脾虛證。中醫(yī)認(rèn)為脾胃五行屬土，主運化水濕，脾虛為痰濕產(chǎn)生的內(nèi)在原因，《素問》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，水氣四布，脾胃氣虛，則水濕停聚，聚濕生痰?！卑Y狀中困倦乏力和口膩納呆出現(xiàn)比例較高，肌肉和四肢是脾的外在表征，脾氣健運，營氣化源充足，脾氣不能升清，胃氣不能降濁，因而出現(xiàn)困倦乏力的癥狀。云南地區(qū)飲食油膩辛辣，過食肥甘厚膩，容易造成脾虛無力運化飲食，進而出現(xiàn)口膩納呆的癥狀。這2個癥狀是脾虛的重要表現(xiàn)。根據(jù)以上分析，我們認(rèn)為昆明市FLD患者的中醫(yī)病因主要是脾虛，與現(xiàn)代中醫(yī)對FLD病因的認(rèn)識一致[5,6]。

FLD一般表現(xiàn)為脂質(zhì)代謝異常及胰島素抵抗，因此血脂、血糖異常為FLD患者常見實驗室指標(biāo)。本次調(diào)查結(jié)果與大多數(shù)調(diào)查結(jié)果相似[7-9]。

ZJU指數(shù)是來源于大量中國人群，用于預(yù)測非酒精性脂肪肝的一個客觀指標(biāo)。ZJU指數(shù)比單一生化數(shù)據(jù)更具有綜合性，同時還能預(yù)測患FLD的可能性，與中醫(yī)的整體辨證思想有一定類似性。在本次分析中，中醫(yī)證候中的肝郁脾虛證和肝腎不足證均與其他證候的ZJU指數(shù)差異顯著；而痰濕內(nèi)阻證、濕熱內(nèi)阻證、痰瘀互結(jié)證雖然與其他證候存在差異，但三者之間差異并不顯著。本次調(diào)查分析結(jié)果說明ZJU指數(shù)在證候之間是有差異的，可以作為某些中醫(yī)證候區(qū)分指標(biāo)，但具體數(shù)值還有待考量。如果進一步擴大樣本量進行計算驗證，對公式進行修正，或者增加某些指標(biāo)進行輔助，ZJU指數(shù)未來是可以作為中醫(yī)證候診斷客觀化的參考指數(shù)。

治療昆明市FLD患者應(yīng)以健脾為主，遵從“因地制宜，因人制宜”的原則。發(fā)展ZJU指數(shù)對中醫(yī)FLD證候的辨別指導(dǎo)有著重大意義。團隊后期希望通過實驗推算出更確切的數(shù)值來判斷FLD的中醫(yī)證候，為FLD中醫(yī)證候客觀化提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。