陳 晨 劉 力 李京濤 魏海梁 閆曙光 楊創(chuàng)勃 常占杰

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué) (陜西 咸陽， 712046) 2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病科

肝細(xì)胞癌(HCC)是目前全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，其發(fā)病率高，臨床發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，預(yù)后極差[1]。HCC的發(fā)生被公認(rèn)為是分階段多步驟的過程，即肝炎-肝硬化-肝癌，而在肝硬化向肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中，會(huì)經(jīng)歷較長時(shí)間的肝癌癌前病變階段[2]。肝癌癌前病變主要是指肝硬化引起的結(jié)節(jié)性病變，根據(jù)細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)變化可分為發(fā)育不良病灶(DF)和肉眼可見的發(fā)育不良結(jié)節(jié)(DN)[3]。2015年我國《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南》明確指出，DN是HCC癌前病變[4]。過去肝癌癌前病變的診斷主要依靠病理組織學(xué)確診，近幾年隨著影像學(xué)的迅速發(fā)展，肝癌癌前病變可通過影像學(xué)確診[5]，但其臨床檢出率仍較低，盡管中醫(yī)藥在防治肝癌癌前病變方面發(fā)揮著重要作用[6]，但報(bào)道多為實(shí)驗(yàn)研究，尚未見到中醫(yī)證型分布及臨床特征的研究報(bào)道。鑒于此，我們進(jìn)行了肝癌癌前病變的中醫(yī)證型分布及其與臨床指標(biāo)相關(guān)性的回顧性研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2016年1月1日至2018年12月31日在陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病科門診和住院部就診的43例患者，其中男28例，女15例；平均年齡(56.40±12.30)歲；31例患者有慢性乙型肝炎病史，5例患者有丙型肝炎病史，1例患者呈HBV和HCV重疊感染，6例患者無病毒性肝炎病史。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷參照歐洲EASL-EORTC臨床實(shí)踐指南中的標(biāo)準(zhǔn)[7]。中醫(yī)辨證分型：由于目前沒有任何學(xué)會(huì)制定肝癌癌前病變的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，故我們根據(jù)既往研究和多年臨床實(shí)踐[8-11]，并參照陜西省名中醫(yī)常占杰教授的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，將43例患者分為3種證型。①氣血阻滯瘀毒型。主證：脅肋刺痛或脹痛，或脅下有痞塊，刺痛拒按，夜間明顯，舌紫暗，有瘀點(diǎn)瘀斑，舌底靜脈曲張，脈弦澀；次證：脘腹脹滿，甚至腹脹大，脈絡(luò)暴露，食納差。②濕熱留戀瘀毒型。主證：右脅部隱痛或脹痛，口干口苦，惡心厭油膩，身目小便色黃，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈弦滑或滑數(shù)；次證：脘腹?jié)M悶，頭身困重，乏力納差，大便干或黏膩。③脾虛肝損瘀毒型。主證：脅肋隱痛不適，面色萎黃而暗，倦怠乏力，食少納差，舌淡或紅，苔白或白膩，脈弦或弦細(xì)；次證：目干口干，爪甲色淡，心煩易怒，大便干或溏稀。證型由2位副主任醫(yī)師共同辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②符合上述中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；③年齡及性別無限制；④簽訂知情自愿書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移癌患者；②合并其他腫瘤者；③病例資料不完善者。

1.5 觀察指標(biāo) 一般資料：性別、年齡、家族史、病毒感染情況、飲酒史。肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、乳酸脫氫酶(LDH)、總膽紅素(TBil)，白蛋白(Alb)、球蛋白(GLO)，白球比(A/G)。血常規(guī)：WBC、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYMPH)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)、淋巴細(xì)胞百分比(LYMPH%)、中性粒細(xì)胞百分比(NEUT%)、RBC、Hb、PLT。凝血指標(biāo)：血漿凝血酶原時(shí)間測定(PT)、部分活化凝血酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間測定(TT)、血漿纖維蛋白原測定(Fbg)。腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)。鐵蛋白(SF)。肝功能各項(xiàng)指標(biāo)由HITACHI 7600-020全自動(dòng)生化分析儀完成，血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)由SYSMEX XN-2800全自動(dòng)血液分析儀完成，凝血功能各項(xiàng)指標(biāo)由SYSMEX CS-5100全自動(dòng)血凝儀完成，腫瘤標(biāo)志物及鐵蛋白各項(xiàng)指標(biāo)由ABBOT I2000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀完成。

2 結(jié)果

2.1 43例患者中醫(yī)證型分布 43例患者中氣血阻滯瘀毒型11例(26%)、濕熱留戀瘀毒型9例(21%)、脾虛肝損瘀毒型23例(53%)，脾虛肝損瘀毒型與其他兩型比較，差異有顯著性意義(均P<0.05)。

2.2 3證型患者的一般情況 見表1。

2.3 3證型患者血常規(guī)檢測結(jié)果 見表2。

表2 3證型患者血常規(guī)結(jié)果比較

2.4 3證型患者肝功能檢測結(jié)果 見表3。

表3 3證型患者肝功能檢測結(jié)果比較

2.5 3證型患者凝血指標(biāo)檢測結(jié)果 見表4。

表4 3證型患者凝血指標(biāo)檢測結(jié)果比較

2.6 3證型患者AFP、CEA、SF檢測結(jié)果 見表5。

表5 3證型患者AFP、CEA、SF結(jié)果比較

3 討論

肝癌癌前病變的患者多數(shù)有長期的慢性HBV或HCV感染病史，亦有部分患者有酒精性或脂肪性肝炎病史。這些原因造成肝臟炎癥損傷，肝細(xì)胞不斷破壞和再生修復(fù)，導(dǎo)致肝纖維化緩慢進(jìn)展、肝臟結(jié)節(jié)形成、肝硬化發(fā)生。在炎癥纖維化等不良微環(huán)境中，損傷的肝細(xì)胞再生修復(fù)時(shí)發(fā)生DNA突變，或者肝干細(xì)胞突變?yōu)楦伟└杉?xì)胞等，繼之累積的細(xì)胞改變聚集形成異型增生灶，膨脹性生長形成異型增生結(jié)節(jié)，而臨床上異型增生結(jié)節(jié)即為肝癌癌前病變的最主要病理改變。由于這些異型增生結(jié)節(jié)較小(直徑常<1.5 cm)，肝穿刺活檢和影像定位和難度均較大，且獲取的病灶組織亦常常不完整，故病理診斷雖為診斷的“金指標(biāo)”，但臨床上對(duì)于這一類病灶，主要依靠影像學(xué)來發(fā)現(xiàn)和診斷。

陜西省名中醫(yī)常占杰教授認(rèn)為肝硬化存在虛損互生的病機(jī)[12]，而肝再生紊亂是導(dǎo)致肝癌癌前病變惡性轉(zhuǎn)變中出現(xiàn)因?qū)嵵绿?積生虛損)、因虛致實(shí)(虛損生積)兩種病機(jī)轉(zhuǎn)換(虛積互生)的關(guān)鍵原因。肝硬化基礎(chǔ)上的虛損互生，加上邪毒侵襲，虛、積、毒相互作用，終至癌腫發(fā)生。病機(jī)為脾虛肝損、毒瘀互結(jié)。其病位在肝脾，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，初起氣滯血瘀，壅塞不通，而正氣尚存，多為實(shí)證；遷延日久，正氣耗傷而虛，為虛實(shí)夾雜證；后期，氣血虧損，精氣虧虛，體質(zhì)贏弱，則以正虛為主，故我們將43例患者分為氣血阻滯瘀毒型、濕熱留戀瘀毒型、脾虛肝損瘀毒型3型。

本結(jié)果顯示，脾虛肝損瘀毒型患者占比最大，其次為氣血阻滯瘀毒型。脾虛肝損瘀毒型患者以肝陰虛與肝血虛為主，主要證候表現(xiàn)為乏力、納差、間斷性脅肋部隱痛、舌淡、苔白或白膩、脈弦細(xì)，這些非特異性的癥狀和體征易被忽視，故臨床醫(yī)師應(yīng)重視本病的篩查。

本研究結(jié)果顯示，中醫(yī)證型與LYMPH%、NEUT、PLT及SF存在相關(guān)性。據(jù)資料顯示，近90%的肝癌患者合并各種類型的肝炎，其機(jī)體免疫功能下降，對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除作用降低，無法有效阻滯腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散與增值[13]。中性粒細(xì)胞是機(jī)體正常防御的炎癥細(xì)胞，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有一定的殺傷及破壞作用，同時(shí)又對(duì)腫瘤的生長具有促進(jìn)作用[14,15]。中性粒細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生過程中分泌大量血管內(nèi)皮生長因子、IL-1，IL-6等，促進(jìn)腫瘤血管的生成，促進(jìn)腫瘤生長[16]。血小板能釋放炎性因子(血小板因子4、血小板衍生生長因子、血小板蛋白)，能促進(jìn)腫瘤的血行傳播，在腫瘤細(xì)胞的黏附、浸潤以及腫瘤血管生成過程中起到關(guān)鍵作用[17-19]。肝癌患者體內(nèi)SF的含量明顯高于良性肝病患者及正常人，其升高水平與肝臟受損程度呈正相關(guān)，這不僅可作為原發(fā)性肝細(xì)胞癌的診斷指標(biāo)，而且能在一定程度上反映病情的進(jìn)展情況[20]。

本研究樣本量較小，后續(xù)研究可擴(kuò)大樣本量，尋找新的生物學(xué)指標(biāo)，例如DCP/PIVKA-Ⅱ、microRNAs等[21]，以期獲得更利于肝癌癌前病變確診和中醫(yī)證型特異性的指標(biāo)。