李 麗，趙僧群，韓莎莎，劉 宇

(遼寧大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110036)

0 引言

丁酸氯維地平，它的化學(xué)名稱：4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯；分子式：C21H23Cl2NO6；相對(duì)分子質(zhì)量456.3.丁酸氯維地平是一對(duì)外消旋混合物，其中每一種構(gòu)型都具有相同的抗高血壓活性.它是一種鈣通道拮抗劑，屬于二氫吡啶類.由Astra Zeneca公司研制開(kāi)發(fā)的.產(chǎn)品名稱是Cleviprex.美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2008年8月批準(zhǔn)，作為一種新型靜脈降壓藥，具有快速起效和快速消除作用.用于不宜口服或口服無(wú)效的高血壓的治療.也可用于手術(shù)后急性血壓升高的治療，可通過(guò)增量測(cè)量準(zhǔn)確控制血壓.與目前許多經(jīng)腎或肝靜脈注射的降壓藥不同，本品在血液和組織中代謝，因此不儲(chǔ)存在體內(nèi)[1-2].但也有副作用，包括反射性心動(dòng)過(guò)速和全身低血壓.最常見(jiàn)的副作用是嘔吐、惡心和頭痛.本品是10年來(lái)FDA批準(zhǔn)的第一種新型靜脈降壓藥[3].

丁酸氯維地平的合成方法經(jīng)文獻(xiàn)報(bào)道的主要有三種，但都要通過(guò)Hantzsch方法，先合成中間體4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，再改變側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)來(lái)得到丁酸氯維地平.方法1所需的原料是3-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸(2-甲硫基)乙酯以及2，3-二氯苯甲醛，經(jīng)過(guò)環(huán)化反應(yīng)得到中間體4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲酯(2-甲硫基乙基)酯，然后再與鹵代烴碘甲烷發(fā)生反應(yīng)生成鎓鹽，反應(yīng)完成后，再與氯化丁酸甲酯發(fā)生反應(yīng)，選擇性水解得到丁酸氯維地平[4-8].

1 丁酸氯維地平合成方法一

Andersson等以 2，3-二氯苯甲醛為原料，與乙酰乙酸甲酯經(jīng) Knoevenagel 縮合反應(yīng)，生成 3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基丙烯酸甲酯，然后直接與3-氨基-2-丁烯酸(1-氧代丁氧基)甲酯在堿性作用下縮合生成丁酸氯維地平，或者是與3-氧代丁酸(1-氧代丁氧基)甲酯在氨氣作用下縮合生成丁酸氯維地平[4].合成步驟如圖1所示.

圖1 Andersson以2，3-二氯苯甲醛為原料的兩種合成路線

李樹(shù)成等在此基礎(chǔ)上，參考前人的成果[5-7]，反應(yīng)使用三個(gè)起始原料包括有乙酰乙酸乙酯與另外兩個(gè)化合物反應(yīng)，2，3-二氯苯甲醛和氨基巴豆酸甲酯，通過(guò)成環(huán)反應(yīng)后，得到環(huán)化物，然后發(fā)生水解反應(yīng)，選擇性地生成中間體4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯鉀鹽，再經(jīng)過(guò)中間體與丁酸氯甲酯的加成反應(yīng)，增加了中間體吡啶環(huán)側(cè)鏈的長(zhǎng)度，生成了目標(biāo)產(chǎn)物丁酸氯維地平[12].合成步驟如圖2所示.

圖2 李樹(shù)成對(duì)合成路線的改進(jìn)

改進(jìn)合成路線之后，新的合成方法更適合工業(yè)化生產(chǎn)，中間體的合成和質(zhì)量可以得到很好的控制，改進(jìn)后的操作方法更加簡(jiǎn)單便捷，反應(yīng)條件更加溫和，更有利于工業(yè)化生產(chǎn).

2 丁酸氯維地平合成方法二

采用起始原料2，3-二氯苯甲醛與乙酰乙酸甲酯發(fā)生反應(yīng)，在濃氨水環(huán)境下，二者發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)，得到中間體4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二甲酯，然后發(fā)生選擇性水解反應(yīng)，在發(fā)生水解反應(yīng)的那一側(cè)鏈，通過(guò)中間體與丁酸氯甲酯之間的加成反應(yīng)，增加了中間體吡啶環(huán)側(cè)鏈的長(zhǎng)度，最終獲得目標(biāo)產(chǎn)物酸氯維地平[8-9].

潘自國(guó)等對(duì)上述方法進(jìn)行了改進(jìn)，不再使用氨水，而是選用了另一種銨鹽乙酸銨.并在超聲作用下，得到了4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二甲酯.通過(guò)采用羧酸酯酶替代氫氧化鈉，實(shí)現(xiàn)了高選擇性水解反應(yīng)，得到了4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯，在這個(gè)中間體的基礎(chǔ)上，其吡啶環(huán)側(cè)鏈再與正丁酸氯甲酯發(fā)生最后一步反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物抗高血壓藥物丁酸氯維地平[10].合成步驟如圖3所示.

圖3 潘自國(guó)改進(jìn)的合成路線

經(jīng)過(guò)改造后的反應(yīng)條件不劇烈，反應(yīng)結(jié)束后，不需要經(jīng)過(guò)繁雜的后處理，操作便捷更適合工業(yè)化生產(chǎn).

3 丁酸氯維地平合成方法三

采用的主要原料有3-氨基巴豆酸甲酯和2，3-二氯苯甲醛以及乙酰乙酸(2-氰基乙基)酯，三者經(jīng)過(guò)縮合閉環(huán)反應(yīng)后，得到4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基(2-氰基乙基)酯，之后發(fā)生選擇性水解，然后再經(jīng)酸化，以及側(cè)鏈與正丁酸氯甲酯之間的選擇性水解，得到最終產(chǎn)物丁酸氯維地平，其中一種反應(yīng)底物乙酰乙酸(2-氰基乙基)酯是由雙乙烯酮制備的[11].

張婧在他人的基礎(chǔ)之上[12-15]，改變反應(yīng)條件，優(yōu)化合成路線，使用雙乙烯酮和3-羥基丙腈作為反應(yīng)原料，催化劑是三乙胺，反應(yīng)溶劑是四氫呋喃(THF)，二者反應(yīng)得到乙酰乙酸(2-氰基乙基)酯，相比于不加溶劑使用THF做溶劑時(shí)反應(yīng)速度明顯加快，反應(yīng)后，先用檸檬水沖洗中和反應(yīng)中的堿，然后再蒸餾除去三乙胺，第二步反應(yīng)使用2，3-二氯苯甲醛和3-氨基巴豆酸甲酯以及所得到產(chǎn)物乙酰乙酸(2-氰基乙基)酯，這三者發(fā)生Hantzsch反應(yīng)，縮合閉環(huán)生成中間體4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸甲基(2-氰基乙基)酯，反應(yīng)溶劑是甲醇，因?yàn)槭覝叵赂鞣磻?yīng)物都可溶解甲醇.另外，也可以選擇異丙醇作為反應(yīng)溶劑.經(jīng)過(guò)試驗(yàn)，采用二者做溶劑均可得到閉環(huán)中間體產(chǎn)物，二者對(duì)反應(yīng)收率的影響不大.得到的中間體產(chǎn)物結(jié)構(gòu)為3-二氫吡啶環(huán)，它的3/5位各有一個(gè)酯基，因此這步水解反應(yīng)需要有選擇性，只能水解(2-氰基乙基)酯，而不水解另一邊的甲酯.弱堿硫化鈉可以脫去羧酸有效保護(hù)基2-氰基乙基，而不與另一邊的甲酯反應(yīng)，是一種高選擇性的方法：首選將4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸甲基(2-氰基乙基)酯選擇性地生成單甲酯，該反應(yīng)條件溫和，不用加熱，反應(yīng)時(shí)間短，然后與正丁酸氯甲酯發(fā)生反應(yīng)得丁酸氯維地平[16].這個(gè)反應(yīng)的合成路線所需原料簡(jiǎn)單易得，具有較高的選擇性，但是雙乙烯酮制備乙酰乙酸(2-氰基乙基)酯的這步反應(yīng)操作不方便，具有一定的危險(xiǎn)性，反應(yīng)過(guò)程中要注意安全.

馬俊等[17]報(bào)道了以雙乙烯酮為原料，與羥基腈類化合物和醋酸銨反應(yīng)得到氨基巴豆酸腈基酯類化合物，按照上述方法，發(fā)生Hantzsch縮合反應(yīng)，得到成環(huán)中間體，然后再使化合物成鹽，接下來(lái)再成酯，最后得到目標(biāo)化合物，合成步驟如圖4所示.

圖4 馬俊以雙乙烯酮為原料合成路線

這個(gè)反應(yīng)不劇烈，很溫和，反應(yīng)條件也穩(wěn)定，反應(yīng)結(jié)束后，不需要太多的處理，操作比較簡(jiǎn)單，可以降低工業(yè)成本，這是一種適合工業(yè)生產(chǎn)的合成工藝.

孫華軍參考相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[4-5，18-23]，進(jìn)行了工藝改進(jìn)，反應(yīng)物選用3-羥基丙腈和雙乙烯酮，溶劑和催化劑分別為醋酸乙酯和三乙胺，經(jīng)過(guò)反應(yīng)得到了乙酰乙酸氰乙酯，再和醋酸銨發(fā)生反應(yīng)，得到產(chǎn)物3-氨基巴豆酸氰乙酯，它和2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯反應(yīng)，進(jìn)過(guò)環(huán)化后，得到了中間體2-氰乙基甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，接下來(lái)使用氫氧化鈉對(duì)這個(gè)中間體進(jìn)行選擇性水解，并且使用乙酸來(lái)中和氫氧化鈉水解后的產(chǎn)物，就得到了另一個(gè)中間體，4-(2′，3′-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯，它會(huì)跟正丁酸氯甲酯發(fā)生反應(yīng)，得到最終丁酸氯維地平.但是通過(guò)我們的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)所制得的產(chǎn)物不是純凈的，含量是比較低的，需要進(jìn)一步純化.總之，這條合成路線，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單便捷，適合工業(yè)化生產(chǎn).

陳紀(jì)等[24]以3-羥基丙腈和雙乙烯酮為原料，室溫下制備乙酰乙酸(2-氰基乙基)酯，直接加入氨水析出固體水洗后得白色固體3-氨基-2-丁烯酸-(2-氰基)乙酯.同時(shí)又以2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯在2-吡啶甲酸和哌啶的催化下加熱制得3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基-丙烯酸甲酯，兩者在乙醇中回流環(huán)合制得略帶黃色固體，與氫氧化鈉水解，然后在碳酸氫鉀的催化下與正丁醇氯甲酯在乙腈中回流生成丁酸氯維地平.合成步驟如圖5所示.

圖5 陳紀(jì)以3-羥基丙腈和雙乙烯酮為原料的合成路線

考慮到上述合成路線的優(yōu)缺點(diǎn)，趙華堂[25]在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了另外一條合成路線，反應(yīng)所需的原料是乙酰乙酸叔丁酯和2，3-二氯苯甲醛以及β-氨基巴豆酸甲酯，其中β-氨基巴豆酸甲酯由乙酰乙酸甲酯經(jīng)氨解制備，乙酰乙酸叔丁酯和2，3-二氯苯甲醛發(fā)生Knoevenage反應(yīng)，生成2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸叔丁酯，然后再發(fā)生選擇性水解，與丁酸氯甲酯縮合，最后與β-氨基巴豆酸甲酯環(huán)合得丁酸氯維地平.合成步驟如圖6所示.

這條反應(yīng)路線所需的原料價(jià)格便宜，反應(yīng)條件不劇烈，反應(yīng)所需的操作不復(fù)雜，并且不需要繁雜的操作設(shè)備，反應(yīng)路線分布環(huán)合，水解反應(yīng)具有良好的選擇性，具有良好的工業(yè)化前景.

陳剛勝[26]設(shè)計(jì)了一條只有三步的化學(xué)反應(yīng)，以3-氨基巴豆酸氰乙酯和2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯作為反應(yīng)物，二者在異丙醇中環(huán)化，然后發(fā)生選擇性水解得到中間體，最后與丁酸氯甲酯反應(yīng)得到最終產(chǎn)物丁酸氯維地平.合成步驟如圖7所示.

圖6 趙華堂改進(jìn)的合成路線

圖7 陳剛勝三步化學(xué)反應(yīng)合成路線

這條合成路線的優(yōu)點(diǎn)為：反應(yīng)所需的原料很容易獲取，反應(yīng)步驟不長(zhǎng)，反應(yīng)所需條件不劇烈，得到的產(chǎn)物收率比較高，適合工業(yè)生產(chǎn).

Kosugi等[27]報(bào)道了以2，3-二氯苯甲醛為原料，與乙酰乙酸甲酯經(jīng) Knoevenagel 縮合反應(yīng)，生成3-(2，3-二氯苯基)-2-乙?；┧峒柞ィc3-(1-苯基乙胺基)-2-丁烯酸(1-烯丙基)酯發(fā)生 Michael 加成反應(yīng)，接下來(lái)發(fā)生下一步反應(yīng)成環(huán)，然后脫去苯乙基，所得的產(chǎn)物不純，還得經(jīng)過(guò)色譜純化，得到中間體4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基烯丙酯，然后使用四(三苯膦)化鈀作為催化劑來(lái)脫去烯丙基，得到4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯，最后它再與丁酸鹵代甲酯在堿作用下生成丁酸氯維地平.合成步驟如圖8所示.

Andersson等[28]報(bào)道了3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基丙烯酸(1-氧代丁氧基)甲酯與氨基巴豆酸甲酯在堿作用下直接縮合生成丁酸氯維地平以及3-(2，3-二氯苯基)-2-乙?；┧?1-氧代丁氧基)甲酯與乙酰乙酸甲酯在氨氣作用下直接縮合生成丁酸氯維地平.合成步驟如圖9所示.

圖8 Kosugi以2，3-二氯苯甲醛為原料的合成路線

圖9 Andersson的兩條反應(yīng)路線

2018年有研究[29]報(bào)道了一種高純度丁酸氯維地平的制備方法，反應(yīng)步驟為：第一步，采用2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸氰乙酯做反應(yīng)底物，異丙醇做反應(yīng)溶劑，反應(yīng)時(shí)間為6～8 h，反應(yīng)需要在加熱的條件下進(jìn)行，反應(yīng)完成后降溫到35 ℃～45 ℃，加堿，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2～4 h，加活性炭脫色5～15 min，過(guò)濾，所得的濾液需要在30 ℃～40 ℃的條件下滴加鹽酸溶液，使pH值調(diào)節(jié)到5～6，之后在40 ℃～50 ℃的條件下減壓干燥制得中間體4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸.第二步，將所得的中間體、正丁酸氯甲酯和碳酸鉀加入到乙腈中，反應(yīng)時(shí)間為4～6 h，反應(yīng)首先需加熱至回流，然后降到室溫，再過(guò)濾，濾液于 40 ℃～50 ℃減壓濃縮至干后加乙酸乙酯溶解，再加活性炭脫色5～15 min，過(guò)濾，濾液于30 ℃～40 ℃滴加正己烷析晶并過(guò)濾，最后在40 ℃～50 ℃下減壓干燥得目標(biāo)產(chǎn)物丁酸氯維地平.

4 總結(jié)與展望

丁酸氯維地平靜脈注射乳劑是2008年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的藥物，其活性成分氯維地平是一種超短作用的第3代二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，丁酸氯維地平能夠降低外周血管的阻力，但是不擴(kuò)張靜脈容量血管，所以它是具有選擇性的動(dòng)脈血管擴(kuò)張劑，適合用于靜脈注射給藥.相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法主要有3種，但是每種合成方法都存在一些問(wèn)題：反應(yīng)底物價(jià)格昂貴，有毒性，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，反應(yīng)步驟繁多，反應(yīng)過(guò)程復(fù)雜，副產(chǎn)物多等等.經(jīng)過(guò)人們不斷優(yōu)化合成路線，未來(lái)的丁酸氯維地平的合成路線不斷朝著安全、節(jié)能的綠色化學(xué)反應(yīng)方向發(fā)展.