張育建，楊棟，胡浩，李永浩，翟林柱，李佳殷

據(jù)報道[1]，2018年新增癌癥1 810多萬例，因癌癥死亡960萬例，其中，結(jié)直腸癌新增人數(shù)及死亡人數(shù)各占1/10，其發(fā)病率和病死率分別排所有癌種的第三和第二。近年來，中國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率略有下降，但仍然是第五大常見的腫瘤[2]。雖然青年人的結(jié)直腸癌發(fā)病率低于老年人，但是隨著生活方式的改變，其發(fā)病率一直呈上升的趨勢[3]。有研究發(fā)現(xiàn)[4]，青年結(jié)直腸癌具有獨特的臨床特征和預(yù)后，然而其研究對象包括所有組織學類型的患者。黏液腺癌(mucinous adenocarcinoma，MAC)是結(jié)直腸癌一種罕見且特殊的組織學亞型，其臨床特征不同于非MAC，總體生存率較非MAC低[5]。有研究證實，青年發(fā)生結(jié)直腸MAC的風險較老年高，而且MAC是青年結(jié)直腸癌預(yù)后的獨立危險因素[6-8]。目前，關(guān)于青年結(jié)直腸MAC研究較少，其臨床特征和預(yù)后因素尚不清楚，亟待大樣本的研究以加強醫(yī)師對它的認識并更好地指導臨床工作。

迄今為止，國內(nèi)外未統(tǒng)一規(guī)定青年患者的年齡，本研究擬通過美國國立衛(wèi)生研究院癌癥研究所腫瘤數(shù)據(jù)庫即“監(jiān)測、流行病學和結(jié)果數(shù)據(jù)庫”(surveillance，epidemiology，and end results，SEER)收集≤40歲青年結(jié)直腸MAC患者的病例資料，并將其隨機分為建模組和驗證組，利用建模組構(gòu)建預(yù)后列線圖，并使用驗證組對此列線圖進行驗證，以建立一個有效的評價體系，從而預(yù)測青年結(jié)直腸MAC的特異生存率，報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究患者相關(guān)信息來源于SEER數(shù)據(jù)庫(https://seer.cancer.gov/)，包括患者的性別、年齡、婚姻狀況、組織學類型、腫瘤分期、分化程度、腫瘤大小、手術(shù)、放療、化療、生存時間、死亡原因等信息。它是北美最具代表性的大型腫瘤數(shù)據(jù)庫之一，記錄了美國部分州縣40年來腫瘤患者的發(fā)病及結(jié)局資料，覆蓋了大約28%的美國人口，并且具有較高的準確性，為預(yù)后分析等提供了可靠的數(shù)據(jù)支持[9]。

1.2 研究對象 通過SEER*Stat(version8.3.6)軟件收集病例。納入標準：(1)診斷年齡18～40歲；(2)確診年份2004—2015年；(3)原發(fā)部位為結(jié)直腸(不包括闌尾)；(4)病理檢查確診為MAC(ICD-O-3惡性腫瘤形態(tài)學編碼：8480、8481)；(5)患者死因為結(jié)直腸MAC。排除標準：(1)2種或2種以上惡性腫瘤；(2)原位癌；(3)生存時間未知及隨訪1個月內(nèi)死亡的病例。本研究共收集結(jié)直腸MAC 936例，分為建模組(n=656)和驗證組(n=280),2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組患者的臨床病理學特征比較 [例(%)]

1.3 統(tǒng)計學方法 本研究采用Excel 2016軟件整理資料，計數(shù)資料用頻數(shù)或率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。通過X-tile軟件確定年齡的最佳截斷值；利用R軟件(3.6.2)的“caret包”將所有患者進行簡單隨機抽樣，以7∶3的比例將患者分為建模組和驗證組；通過易侕統(tǒng)計軟件(Empowerstats)進行統(tǒng)計描述，基于建模組人群的數(shù)據(jù)進行單因素COX比例回歸分析，篩選影響青年結(jié)直腸MAC患者預(yù)后的因素，然后將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的因素納入多因素分析，最終得到影響青年結(jié)直腸MAC患者預(yù)后的獨立危險因素；通過R軟件“survival包”建立列線圖模型，計算其C-index，同時繪制校準曲線圖評估模型的準確度，并采用Bootstrap法(自抽樣次數(shù)=500次)進行內(nèi)部驗證和外部驗證。

2 結(jié) 果

2.1 患者的一般資料和臨床病理學特征 X-tile軟件分析顯示，年齡分組的最佳截斷值為32歲。由于T1期、高分化、未分化組患者例數(shù)較少，故將T1和T2期、高分化和中分化、低分化和未分化組分別進行合并。建模組和驗證組患者的一般資料臨床病理特征見表1。2組患者的性別、年齡、婚姻狀態(tài)、腫瘤部位、分化程度、腫瘤大小、T分期、N分期、M分期、手術(shù)、化療、放療的分布情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 2組生存分析比較 建模組患者生存時間為1～155個月，中位生存時間為41個月，1、3、5年特異生存率為90.97%、71.97%、65.66%。驗證組患者生存時間為2～155個月，中位生存時間為36個月，1、3、5年特異生存率為91.26%、69.47%、59.77%。2組特異生存率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 影響預(yù)后的危險因素分析 將建模組的656例患者進行COX比例回歸分析，將單因素中P<0.05的變量納入多因素分析，結(jié)果顯示，影響患者預(yù)后的獨立因素包括：婚姻狀態(tài)、分化程度、T分期、N分期、M分期、手術(shù)情況(P均<0.05)。未婚患者死亡風險較高；分化程度越低，T、N、M分期越高，患者預(yù)后越差；手術(shù)可明顯降低患者死亡風險，見表2。

表2 單因素和多因素COX比例回歸分析結(jié)果

2.4 列線圖模型的建立與驗證 將建模組多因素分析篩選出的獨立危險因素納入預(yù)測模型，并建立列線圖(圖1)。利用Bootstrap法對列線圖進行驗證，內(nèi)部驗證C-index為0.813(95%CI0.788～0.838)，外部>驗證 C-index為0.779(95%CI0.740～0.818)，說明該模型預(yù)測效能較好。同時，建模組和驗證組1年、3年、5年特異生存率的校準曲線圖見圖2、圖3，提示以該模型預(yù)測的特異生存率與實際的特異生存率有較好的一致性。

圖1 青年結(jié)直腸MAC患者特異生存率的列線圖

圖2 建模組1、3、5年特異生存率的校準曲線圖

圖3 驗證組1、3、5年特異生存率的校準曲線圖

3 討 論

盡管青年人比高齡者更容易發(fā)生結(jié)直腸MAC，但由于結(jié)直腸MAC相對罕見，青年結(jié)直腸MAC患者的診斷率仍然較低，其相關(guān)研究的數(shù)量也有限。Zhang等[10]發(fā)現(xiàn)CEA水平及輔助化療的周期是青年結(jié)直腸MAC和印戒細胞癌患者預(yù)后的獨立危險因素。Wang等[11]建立了一個預(yù)后列線圖預(yù)測青年結(jié)直腸MAC和印戒細胞癌的總體生存率。但是2個研究的樣本量均僅有90例，為小樣本、單中心的研究。另外，其研究對象不僅包括黏液腺癌還包括印戒細胞癌，印戒細胞癌和MAC是2種不同的組織學類型，它們的預(yù)后存在差異。以上均使其研究結(jié)果缺乏說服力。本研究通過SEER數(shù)據(jù)庫分析青年結(jié)直腸MAC的臨床特征及預(yù)后，是目前樣本量最大的青年結(jié)直腸MAC的人群研究，其結(jié)果具有一定的臨床參考價值。

本研究首次通過SEER數(shù)據(jù)庫建立預(yù)后列線圖，預(yù)測青年結(jié)直腸MAC的1年、3年、5年特異生存率，并隨機分為建模組和驗證組評估此預(yù)后列線圖的預(yù)測效能。通過單因素及多因素分析，婚姻狀態(tài)、分化程度、T分期、N分期、M分期、手術(shù)為青年結(jié)直腸MAC的獨立危險因素。多項研究中，婚姻狀態(tài)均是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的重要因素[12-13]。本研究發(fā)現(xiàn)，青年結(jié)直腸MAC中未婚患者的死亡風險較已婚患者增加了58.7%(HR=1.587,95%CI1.199～2.099)，這可能與心理因素、內(nèi)分泌因素等相關(guān)，家人的照顧與鼓勵會起到一定的作用。

近年來，臨床病理學特征是腫瘤治療和預(yù)后評估的重要因素，如腫瘤分化程度、T分期、N分期及M 分期等。對于分化程度，低/未分化的結(jié)直腸癌發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的幾率較大，侵襲性也隨之升高[14]。因此，分化程度會影響預(yù)后。本研究通過單因素及多因素COX回歸分析，證明T分期、N分期及M 分期越高，預(yù)后越差。T4期患者死亡風險為T1/T2期患者的2.154倍(HR=2.154，95%CI1.077～4.307)；N1期和N2期患者的死亡風險分別為N0期患者的1.719倍、2.745倍(HR=1.719,95%CI1.141～2.589;HR=2.745, 95%CI1.815～4.152)；M1期患者的死亡風險為M0期患者的4.286倍(HR=4.286,95%CI3.150～5.832)。此外，Li 等[15]對結(jié)直腸MAC全部患者(包括青年和非青年)進行預(yù)后研究，發(fā)現(xiàn)T分期、N分期、M分期也是獨立預(yù)后因素。這說明T、N、M分期對結(jié)直腸MAC患者的預(yù)后評估具有十分重要的意義。由此可見，早期診斷、早期治療能在一定程度上改善患者的預(yù)后。

目前，沒有指南專門指導結(jié)直腸MAC的治療，也無針對青年結(jié)直腸MAC的治療。本研究中，接受手術(shù)的患者預(yù)后好于未接受手術(shù)的患者，其死亡風險降低79.2%(HR=0.208，95%CI0.112～0.384)。一方面，手術(shù)是實體瘤最有效的治療方法之一，隨著手術(shù)的廣泛開展，結(jié)直腸癌的治療效果越來越好，甚至一部分局部病灶具有潛在切除可能性的晚期大腸癌患者生存時間延長[16-17]。另一方面，根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫的描述，患者不接受手術(shù)的原因是禁忌證或不推薦，這表明這些患者通常有不可切除的晚期癌癥或更糟糕的身體狀況，從而導致這些患者預(yù)后不良。因此，手術(shù)可以給青年結(jié)直腸MAC患者帶來生存益處，應(yīng)該推薦給所有有機會進行手術(shù)的患者，而不可切除的晚期患者的治療策略仍需進一步探索。對于化療，既往研究表明結(jié)直腸MAC對氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑等藥物的反應(yīng)較弱[18]。本研究中化療沒有顯著影響青年結(jié)直腸MAC患者的預(yù)后，證明了上述結(jié)果。對于放療，有研究表明術(shù)后放療應(yīng)常規(guī)用于Ⅱ期直腸MAC患者[19]；新輔助放化療也被用于部分直腸MAC患者[20]。本研究單因素及多因素分析均未發(fā)現(xiàn)其是預(yù)后因子，可能是因為研究對象除了直腸癌患者，還包括結(jié)腸癌患者，這些患者的存在會對結(jié)果產(chǎn)生影響。

AJCC TNM分期系統(tǒng)是接受度較高的腫瘤預(yù)后評估體系，但是它并不全面，缺少一些重要的影響因素如患者的一般信息、治療方法等。按照此系統(tǒng)，處于同一TNM分期的患者具有相似的預(yù)后，這顯然不能很好地區(qū)分患者預(yù)后的異質(zhì)性。列線圖可以彌補這些缺陷，它集成了各種預(yù)測因子，而且可以計算患者的生存幾率，具有較高的準確性和實用性[21-22]。本研究將獨立危險因素納入列線圖，最終構(gòu)建的列線圖既包括病理學特征，還包括社會人口學特征和治療方法。此外，建模組和驗證組的C-index指數(shù)分別達到0.813和0.779，可信度較高；校準曲線顯示1年、3年、5年的預(yù)測生存率與實際生存率具有良好的一致性。因此，此列線圖具有較高的預(yù)測效能。

雖然本研究為青年結(jié)直腸MAC患者建立了一個有效的預(yù)后列線圖，但仍然存在一些缺陷。首先，本研究使用的是SEER數(shù)據(jù)庫的回顧性數(shù)據(jù)，得到的結(jié)果需要更多的前瞻性試驗證實；其次，SEER數(shù)據(jù)庫未納入一些可能影響生存的因素，如吸煙、飲酒、飲食習慣、環(huán)境、遺傳等復(fù)雜的因素及靶向治療、免疫治療等，這些因素可能會改善預(yù)測效果；最后，本研究的研究對象來自美國癌癥協(xié)會的SEER數(shù)據(jù)庫，由于生活方式及人種等方面的差異，研究結(jié)果不一定適合中國患者，收集國內(nèi)人群的資料并進行分析是下一步的研究方向。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

張育建：選題，提取數(shù)據(jù)，撰寫論文；楊棟、胡浩：數(shù)據(jù)統(tǒng)計，協(xié)助撰寫論文；李永浩、翟林柱、李佳殷：審核論文，提出修改意見