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        青年結(jié)直腸黏液腺癌預(yù)后列線(xiàn)圖的建立與驗(yàn)證

        2021-03-17 12:39:24張育建楊棟胡浩李永浩翟林柱李佳殷
        疑難病雜志 2021年3期
        關(guān)鍵詞:線(xiàn)圖直腸生存率

        張育建,楊棟,胡浩,李永浩,翟林柱,李佳殷

        據(jù)報(bào)道[1],2018年新增癌癥1 810多萬(wàn)例,因癌癥死亡960萬(wàn)例,其中,結(jié)直腸癌新增人數(shù)及死亡人數(shù)各占1/10,其發(fā)病率和病死率分別排所有癌種的第三和第二。近年來(lái),中國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率略有下降,但仍然是第五大常見(jiàn)的腫瘤[2]。雖然青年人的結(jié)直腸癌發(fā)病率低于老年人,但是隨著生活方式的改變,其發(fā)病率一直呈上升的趨勢(shì)[3]。有研究發(fā)現(xiàn)[4],青年結(jié)直腸癌具有獨(dú)特的臨床特征和預(yù)后,然而其研究對(duì)象包括所有組織學(xué)類(lèi)型的患者。黏液腺癌(mucinous adenocarcinoma,MAC)是結(jié)直腸癌一種罕見(jiàn)且特殊的組織學(xué)亞型,其臨床特征不同于非MAC,總體生存率較非MAC低[5]。有研究證實(shí),青年發(fā)生結(jié)直腸MAC的風(fēng)險(xiǎn)較老年高,而且MAC是青年結(jié)直腸癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6-8]。目前,關(guān)于青年結(jié)直腸MAC研究較少,其臨床特征和預(yù)后因素尚不清楚,亟待大樣本的研究以加強(qiáng)醫(yī)師對(duì)它的認(rèn)識(shí)并更好地指導(dǎo)臨床工作。

        迄今為止,國(guó)內(nèi)外未統(tǒng)一規(guī)定青年患者的年齡,本研究擬通過(guò)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院癌癥研究所腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)即“監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)”(surveillance,epidemiology,and end results,SEER)收集≤40歲青年結(jié)直腸MAC患者的病例資料,并將其隨機(jī)分為建模組和驗(yàn)證組,利用建模組構(gòu)建預(yù)后列線(xiàn)圖,并使用驗(yàn)證組對(duì)此列線(xiàn)圖進(jìn)行驗(yàn)證,以建立一個(gè)有效的評(píng)價(jià)體系,從而預(yù)測(cè)青年結(jié)直腸MAC的特異生存率,報(bào)道如下。

        1 資料與方法

        1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究患者相關(guān)信息來(lái)源于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)(https://seer.cancer.gov/),包括患者的性別、年齡、婚姻狀況、組織學(xué)類(lèi)型、腫瘤分期、分化程度、腫瘤大小、手術(shù)、放療、化療、生存時(shí)間、死亡原因等信息。它是北美最具代表性的大型腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)之一,記錄了美國(guó)部分州縣40年來(lái)腫瘤患者的發(fā)病及結(jié)局資料,覆蓋了大約28%的美國(guó)人口,并且具有較高的準(zhǔn)確性,為預(yù)后分析等提供了可靠的數(shù)據(jù)支持[9]。

        1.2 研究對(duì)象 通過(guò)SEER*Stat(version8.3.6)軟件收集病例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷年齡18~40歲;(2)確診年份2004—2015年;(3)原發(fā)部位為結(jié)直腸(不包括闌尾);(4)病理檢查確診為MAC(ICD-O-3惡性腫瘤形態(tài)學(xué)編碼:8480、8481);(5)患者死因?yàn)榻Y(jié)直腸MAC。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)2種或2種以上惡性腫瘤;(2)原位癌;(3)生存時(shí)間未知及隨訪(fǎng)1個(gè)月內(nèi)死亡的病例。本研究共收集結(jié)直腸MAC 936例,分為建模組(n=656)和驗(yàn)證組(n=280),2組一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見(jiàn)表1。

        表1 2組患者的臨床病理學(xué)特征比較 [例(%)]

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用Excel 2016軟件整理資料,計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)或率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)X-tile軟件確定年齡的最佳截?cái)嘀担焕肦軟件(3.6.2)的“caret包”將所有患者進(jìn)行簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣,以7∶3的比例將患者分為建模組和驗(yàn)證組;通過(guò)易侕統(tǒng)計(jì)軟件(Empowerstats)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述,基于建模組人群的數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素COX比例回歸分析,篩選影響青年結(jié)直腸MAC患者預(yù)后的因素,然后將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素分析,最終得到影響青年結(jié)直腸MAC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;通過(guò)R軟件“survival包”建立列線(xiàn)圖模型,計(jì)算其C-index,同時(shí)繪制校準(zhǔn)曲線(xiàn)圖評(píng)估模型的準(zhǔn)確度,并采用Bootstrap法(自抽樣次數(shù)=500次)進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證。

        2 結(jié) 果

        2.1 患者的一般資料和臨床病理學(xué)特征 X-tile軟件分析顯示,年齡分組的最佳截?cái)嘀禐?2歲。由于T1期、高分化、未分化組患者例數(shù)較少,故將T1和T2期、高分化和中分化、低分化和未分化組分別進(jìn)行合并。建模組和驗(yàn)證組患者的一般資料臨床病理特征見(jiàn)表1。2組患者的性別、年齡、婚姻狀態(tài)、腫瘤部位、分化程度、腫瘤大小、T分期、N分期、M分期、手術(shù)、化療、放療的分布情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

        2.2 2組生存分析比較 建模組患者生存時(shí)間為1~155個(gè)月,中位生存時(shí)間為41個(gè)月,1、3、5年特異生存率為90.97%、71.97%、65.66%。驗(yàn)證組患者生存時(shí)間為2~155個(gè)月,中位生存時(shí)間為36個(gè)月,1、3、5年特異生存率為91.26%、69.47%、59.77%。2組特異生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

        2.3 影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析 將建模組的656例患者進(jìn)行COX比例回歸分析,將單因素中P<0.05的變量納入多因素分析,結(jié)果顯示,影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素包括:婚姻狀態(tài)、分化程度、T分期、N分期、M分期、手術(shù)情況(P均<0.05)。未婚患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較高;分化程度越低,T、N、M分期越高,患者預(yù)后越差;手術(shù)可明顯降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn),見(jiàn)表2。

        表2 單因素和多因素COX比例回歸分析結(jié)果

        2.4 列線(xiàn)圖模型的建立與驗(yàn)證 將建模組多因素分析篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入預(yù)測(cè)模型,并建立列線(xiàn)圖(圖1)。利用Bootstrap法對(duì)列線(xiàn)圖進(jìn)行驗(yàn)證,內(nèi)部驗(yàn)證C-index為0.813(95%CI0.788~0.838),外部>驗(yàn)證 C-index為0.779(95%CI0.740~0.818),說(shuō)明該模型預(yù)測(cè)效能較好。同時(shí),建模組和驗(yàn)證組1年、3年、5年特異生存率的校準(zhǔn)曲線(xiàn)圖見(jiàn)圖2、圖3,提示以該模型預(yù)測(cè)的特異生存率與實(shí)際的特異生存率有較好的一致性。

        圖1 青年結(jié)直腸MAC患者特異生存率的列線(xiàn)圖

        圖2 建模組1、3、5年特異生存率的校準(zhǔn)曲線(xiàn)圖

        圖3 驗(yàn)證組1、3、5年特異生存率的校準(zhǔn)曲線(xiàn)圖

        3 討 論

        盡管青年人比高齡者更容易發(fā)生結(jié)直腸MAC,但由于結(jié)直腸MAC相對(duì)罕見(jiàn),青年結(jié)直腸MAC患者的診斷率仍然較低,其相關(guān)研究的數(shù)量也有限。Zhang等[10]發(fā)現(xiàn)CEA水平及輔助化療的周期是青年結(jié)直腸MAC和印戒細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Wang等[11]建立了一個(gè)預(yù)后列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)青年結(jié)直腸MAC和印戒細(xì)胞癌的總體生存率。但是2個(gè)研究的樣本量均僅有90例,為小樣本、單中心的研究。另外,其研究對(duì)象不僅包括黏液腺癌還包括印戒細(xì)胞癌,印戒細(xì)胞癌和MAC是2種不同的組織學(xué)類(lèi)型,它們的預(yù)后存在差異。以上均使其研究結(jié)果缺乏說(shuō)服力。本研究通過(guò)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)分析青年結(jié)直腸MAC的臨床特征及預(yù)后,是目前樣本量最大的青年結(jié)直腸MAC的人群研究,其結(jié)果具有一定的臨床參考價(jià)值。

        本研究首次通過(guò)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)建立預(yù)后列線(xiàn)圖,預(yù)測(cè)青年結(jié)直腸MAC的1年、3年、5年特異生存率,并隨機(jī)分為建模組和驗(yàn)證組評(píng)估此預(yù)后列線(xiàn)圖的預(yù)測(cè)效能。通過(guò)單因素及多因素分析,婚姻狀態(tài)、分化程度、T分期、N分期、M分期、手術(shù)為青年結(jié)直腸MAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究中,婚姻狀態(tài)均是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的重要因素[12-13]。本研究發(fā)現(xiàn),青年結(jié)直腸MAC中未婚患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較已婚患者增加了58.7%(HR=1.587,95%CI1.199~2.099),這可能與心理因素、內(nèi)分泌因素等相關(guān),家人的照顧與鼓勵(lì)會(huì)起到一定的作用。

        近年來(lái),臨床病理學(xué)特征是腫瘤治療和預(yù)后評(píng)估的重要因素,如腫瘤分化程度、T分期、N分期及M 分期等。對(duì)于分化程度,低/未分化的結(jié)直腸癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率較大,侵襲性也隨之升高[14]。因此,分化程度會(huì)影響預(yù)后。本研究通過(guò)單因素及多因素COX回歸分析,證明T分期、N分期及M 分期越高,預(yù)后越差。T4期患者死亡風(fēng)險(xiǎn)為T(mén)1/T2期患者的2.154倍(HR=2.154,95%CI1.077~4.307);N1期和N2期患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別為N0期患者的1.719倍、2.745倍(HR=1.719,95%CI1.141~2.589;HR=2.745, 95%CI1.815~4.152);M1期患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)為M0期患者的4.286倍(HR=4.286,95%CI3.150~5.832)。此外,Li 等[15]對(duì)結(jié)直腸MAC全部患者(包括青年和非青年)進(jìn)行預(yù)后研究,發(fā)現(xiàn)T分期、N分期、M分期也是獨(dú)立預(yù)后因素。這說(shuō)明T、N、M分期對(duì)結(jié)直腸MAC患者的預(yù)后評(píng)估具有十分重要的意義。由此可見(jiàn),早期診斷、早期治療能在一定程度上改善患者的預(yù)后。

        目前,沒(méi)有指南專(zhuān)門(mén)指導(dǎo)結(jié)直腸MAC的治療,也無(wú)針對(duì)青年結(jié)直腸MAC的治療。本研究中,接受手術(shù)的患者預(yù)后好于未接受手術(shù)的患者,其死亡風(fēng)險(xiǎn)降低79.2%(HR=0.208,95%CI0.112~0.384)。一方面,手術(shù)是實(shí)體瘤最有效的治療方法之一,隨著手術(shù)的廣泛開(kāi)展,結(jié)直腸癌的治療效果越來(lái)越好,甚至一部分局部病灶具有潛在切除可能性的晚期大腸癌患者生存時(shí)間延長(zhǎng)[16-17]。另一方面,根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的描述,患者不接受手術(shù)的原因是禁忌證或不推薦,這表明這些患者通常有不可切除的晚期癌癥或更糟糕的身體狀況,從而導(dǎo)致這些患者預(yù)后不良。因此,手術(shù)可以給青年結(jié)直腸MAC患者帶來(lái)生存益處,應(yīng)該推薦給所有有機(jī)會(huì)進(jìn)行手術(shù)的患者,而不可切除的晚期患者的治療策略仍需進(jìn)一步探索。對(duì)于化療,既往研究表明結(jié)直腸MAC對(duì)氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑等藥物的反應(yīng)較弱[18]。本研究中化療沒(méi)有顯著影響青年結(jié)直腸MAC患者的預(yù)后,證明了上述結(jié)果。對(duì)于放療,有研究表明術(shù)后放療應(yīng)常規(guī)用于Ⅱ期直腸MAC患者[19];新輔助放化療也被用于部分直腸MAC患者[20]。本研究單因素及多因素分析均未發(fā)現(xiàn)其是預(yù)后因子,可能是因?yàn)檠芯繉?duì)象除了直腸癌患者,還包括結(jié)腸癌患者,這些患者的存在會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。

        AJCC TNM分期系統(tǒng)是接受度較高的腫瘤預(yù)后評(píng)估體系,但是它并不全面,缺少一些重要的影響因素如患者的一般信息、治療方法等。按照此系統(tǒng),處于同一TNM分期的患者具有相似的預(yù)后,這顯然不能很好地區(qū)分患者預(yù)后的異質(zhì)性。列線(xiàn)圖可以彌補(bǔ)這些缺陷,它集成了各種預(yù)測(cè)因子,而且可以計(jì)算患者的生存幾率,具有較高的準(zhǔn)確性和實(shí)用性[21-22]。本研究將獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入列線(xiàn)圖,最終構(gòu)建的列線(xiàn)圖既包括病理學(xué)特征,還包括社會(huì)人口學(xué)特征和治療方法。此外,建模組和驗(yàn)證組的C-index指數(shù)分別達(dá)到0.813和0.779,可信度較高;校準(zhǔn)曲線(xiàn)顯示1年、3年、5年的預(yù)測(cè)生存率與實(shí)際生存率具有良好的一致性。因此,此列線(xiàn)圖具有較高的預(yù)測(cè)效能。

        雖然本研究為青年結(jié)直腸MAC患者建立了一個(gè)有效的預(yù)后列線(xiàn)圖,但仍然存在一些缺陷。首先,本研究使用的是SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性數(shù)據(jù),得到的結(jié)果需要更多的前瞻性試驗(yàn)證實(shí);其次,SEER數(shù)據(jù)庫(kù)未納入一些可能影響生存的因素,如吸煙、飲酒、飲食習(xí)慣、環(huán)境、遺傳等復(fù)雜的因素及靶向治療、免疫治療等,這些因素可能會(huì)改善預(yù)測(cè)效果;最后,本研究的研究對(duì)象來(lái)自美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的SEER數(shù)據(jù)庫(kù),由于生活方式及人種等方面的差異,研究結(jié)果不一定適合中國(guó)患者,收集國(guó)內(nèi)人群的資料并進(jìn)行分析是下一步的研究方向。

        利益沖突:所有作者聲明無(wú)利益沖突

        作者貢獻(xiàn)聲明

        張育建:選題,提取數(shù)據(jù),撰寫(xiě)論文;楊棟、胡浩:數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),協(xié)助撰寫(xiě)論文;李永浩、翟林柱、李佳殷:審核論文,提出修改意見(jiàn)

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