魏增玉，涂福泉，吳文偉，劉青

隨著我國人口老齡化日趨嚴(yán)重，基礎(chǔ)病病情嚴(yán)重，導(dǎo)致使用免疫藥物增多[1]。有研究顯示，與20世紀(jì)50年代比較，目前膿血癥的病死率增加了約13倍[2];同時(shí)膿毒血癥非常容易導(dǎo)致急性腎衰竭，現(xiàn)在已經(jīng)成為重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)非心臟患者死亡的主要原因之一[3-4]。由于連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)技術(shù)的不斷進(jìn)步，目前除了在治療腎損傷中得到廣泛應(yīng)用外，在治療膿毒血癥中也能突顯其優(yōu)勢[5]。持續(xù)靜脈血液濾過(CVVH)作為目前臨床上常用的一種血液透析療法，能有效清除體內(nèi)排泄物、各類毒素廢物、炎性介質(zhì)等而受到廣泛的關(guān)注與重視[6-7]。關(guān)于CVVH與CRRT聯(lián)合進(jìn)行治療還鮮有報(bào)道，本研究旨在探究CVVH聯(lián)合CRRT對膿毒血癥伴急性腎功能衰竭患者腎功能損傷的修復(fù)作用，并觀察治療效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年7月—2019年7月福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院急診內(nèi)科收治膿毒血癥伴急性腎功能衰竭患者114例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為CRRT組與聯(lián)合治療組，每組57例。CRRT組男35例，女22例，年齡58～67(62.5±4.05)歲；原發(fā)疾病：肺部感染24例，胰腺炎8例，膽管炎12例，腹膜炎13例；有既往治療史5例，家族遺傳史3例。聯(lián)合治療組男37例，女20例，年齡57～69(62.9±5.49)歲；原發(fā)疾?。悍尾扛腥?3例，胰腺炎7例，膽管炎13例，腹膜炎14例；有既往治療史5例，家族遺傳史3例。2組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書 。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①全部患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)對膿毒血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，經(jīng)過臨床癥狀、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室等診斷為膿毒血癥合并急性腎功能衰竭。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①病例資料不全或治療前3個(gè)月內(nèi)有服用免疫抑制劑、進(jìn)行抗感染、放化療等相關(guān)治療；②嚴(yán)重器官損傷或移植；③由原發(fā)性腎炎、急慢性腎臟疾病等非膿毒血癥引發(fā)的急性腎功能衰竭；④有免疫、神經(jīng)等系統(tǒng)嚴(yán)重性疾病；⑤哺乳期、妊娠期女性或有惡性腫瘤患者。

1.3 治療方法 2組患者均進(jìn)行利尿、抗感染、調(diào)整電解質(zhì)及調(diào)整酸堿平衡、補(bǔ)液等常規(guī)治療。CRRT組實(shí)施CRRT：使用瑞典金寶公司CRRT機(jī)、HIPS18、APS18濾器，配套選擇CRRT專用管路，治療模式為連續(xù)性靜脈—靜脈血液濾過(CVVH),血流量160～200 ml/h。運(yùn)用port配方處理置換液，進(jìn)行70%前稀釋、30%后稀釋，流速1～2 L/h；依據(jù)患者每天液體出入量進(jìn)行調(diào)整超濾，普通肝素進(jìn)行抗凝，應(yīng)以正常值水平2倍時(shí)間進(jìn)行維持活化部分凝血活酶。聯(lián)合治療組進(jìn)行CRRT聯(lián)合CVVH治療：CRRT治療方法與CRRT組實(shí)施保持一致，先行CRRT治療，后進(jìn)行CVVH治療；在右頸內(nèi)靜脈或股靜脈留置12 F三腔導(dǎo)管(美國ARRW公司)，使用Prismaflex床旁血液凈化系統(tǒng)及AN69-M100聚丙烯腈膜血濾器(瑞典金寶公司)，并使用AK200血液透析濾過機(jī)制備(瑞典金寶公司)進(jìn)行參數(shù)為碳酸氫鹽置換液，前后稀釋均為1 000 ml/h，以180～200 ml/h血流速度，依據(jù)患者每天液體出入量進(jìn)行調(diào)整超濾，普通肝素進(jìn)行抗凝，維持活化部分凝血活酶時(shí)間為正常值水平2倍。2組患者均連續(xù)治療7 d。

1.4 觀測指標(biāo)與方法

1.4.1 MAP、多巴胺用量、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)測定：治療前及治療72 h后，應(yīng)用GEM 3000血?dú)夥治鰞x(美國貝克曼庫爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)有限公司)測定MAP、PaO2/FiO2，并對多巴胺用量進(jìn)行記錄。

1.4.2 β2-MG、LA、ET指標(biāo)檢測：治療前及治療7 d，患者均于清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml后，置于-40℃環(huán)境下待測。采用免疫透射比濁法檢測尿β2微球蛋白(β2-MG)、乳酸(LA)、內(nèi)皮素(ET)，檢測所用正戊醇、乙酸—乙酸鈉緩沖液、硼酸鹽緩沖液均購自Invitrogen公司。

1.4.3 炎性因子檢測：治療前及治療7 d，采用酶聯(lián)免疫法檢測高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤細(xì)胞因子-α(TNF-α)水平，試劑盒購自NV公司。

1.4.4 血鉀、鈉、氯、SCr、BUN濃度檢測：治療前及治療7 d， 使用AU5400全自動(dòng)生化分析儀(美國貝克曼庫爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)有限公司生產(chǎn))檢測鉀、鈉、氯濃度及血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)濃度，

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[9]顯效：臨床癥狀改善明顯，腎功能恢復(fù)顯著；有效：臨床癥狀得到緩解，腎功能得到恢復(fù)；無效：臨床癥狀未得到改善，腎功能情況不變?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療療效比較 聯(lián)合治療組治療總有效率為89.47%，顯著高于CRRT組的73.68% ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前及治療后72 h MAP、多巴胺用量、PaO2/FiO2比較 治療前2組MAP、多巴胺用量、PaO2/FiO2比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后72 h，聯(lián)合治療組MAP、PaO2/FiO2水平高于CRRT組，多巴胺用量低于CRRT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療前后MAP、多巴胺用量、PaO2/FiO2比較

2.3 2組治療前后血清β2-MG、LA、ET指標(biāo)比較 治療前2組β2-MG、LA、ET指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d后，2組β2-MG、ET均降低，LA均升高，且聯(lián)合治療組降低/升高幅度較CRRT組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后血清β2-MG、LA、ET指標(biāo)比較

2.4 2組治療前后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較 治療前2組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d后，2組均降低，且聯(lián)合治療組均低于CRRT組(P<0.01)，見表4。

表4 2組患者治療前后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較

2.5 2組治療前后血鉀、鈉、氯濃度比較 治療前2組患者鉀、鈉、氯濃度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d后，2組均降低，且聯(lián)合治療組低于CRRT組(P<0.01)，見表5。

表5 2組患者治療前后血鉀、鈉、氯濃度比較

2.6 2組治療前后SCr、BUN濃度及排尿量比較 治療前，2組患者SCr、BUN濃度及排尿量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者SCr、BUN濃度均降低，排尿量升高，且聯(lián)合治療組降低/升高幅度大于CRRT組 (P<0.01)，見表6。

表6 2組患者SCr、BUN濃度及排尿量比較

3 討 論

膿毒血癥常因其復(fù)雜多變合并各種疾病，膿毒血癥合并急性腎衰竭是較為典型的疾病[9]。膿毒血癥作為全身性惡性炎性反應(yīng)狀態(tài)，是由于一系列刺激導(dǎo)致出現(xiàn)較多的炎性介質(zhì)，同時(shí)也是膿毒血癥伴急性腎功能衰竭發(fā)展的根本原因，有預(yù)后差、病死率高的特點(diǎn)[10-12]。相關(guān)研究顯示，炎性因子在膿毒血癥的發(fā)生發(fā)展過程中具有關(guān)鍵作用，而膿毒血癥合并急性腎衰竭中其濃度與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后有著密切聯(lián)系[13-15]。對于危重癥治療過程中，CRRT已得到廣泛應(yīng)用，CRRT有較好的抗感染治療手段，同時(shí)能夠有效降低炎性反應(yīng)程度。CRRT還具有血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，可用于床旁治療等優(yōu)勢[16]。由于膿毒血癥伴急性腎功能衰竭的病情復(fù)雜多變，應(yīng)用CRRT的優(yōu)勢治療還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，CVVH在治療嚴(yán)重膿毒癥中,能夠有效降低并發(fā)癥的發(fā)生率,通過聯(lián)合其他藥物,在臨床中取得顯著效果[17-18]。

MAP、PaO2/FiO2是預(yù)估膿毒癥死亡高風(fēng)險(xiǎn)信息的重要表達(dá)，MAP、PaO2/FiO2異常降低能夠增加膿毒癥的死亡風(fēng)險(xiǎn)，在早期通過檢測MAP、PaO2/FiO2能夠?yàn)槟摱景Y預(yù)后評(píng)估提供可靠信息[19]。臨床醫(yī)師通過觀察記錄多巴胺使用情況，來判定治療療效。而本研究顯示,CVVH聯(lián)合CRRT治療膿毒血癥伴急性腎功能衰竭患者，MAP、PaO2/FiO2表達(dá)較高，多巴胺用量降低，說明二者聯(lián)合治療，能夠降低膿毒癥死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善患者病情。

有研究顯示，LA清除情況在膿毒血癥中具有預(yù)警機(jī)制，且能夠及時(shí)判斷出膿毒血癥的危險(xiǎn)程度，為臨床提供重要的參考依據(jù)[20-21]。β2-MG廣泛存在于人體血漿、尿液、腦脊液、唾液等，能夠由腎小球?yàn)V過后在腎小管近端被全部吸收[22]。因此，正常情況下β2-MG很少會(huì)被排出，當(dāng)機(jī)體腎小球?yàn)V過功能功能、負(fù)荷增大時(shí)，血清、尿液中β2-MG才會(huì)出現(xiàn)過表達(dá)情況[23]。當(dāng)內(nèi)毒素進(jìn)入機(jī)體后，將作用在機(jī)體的多個(gè)系統(tǒng)引起微循環(huán)障礙，同時(shí)還可使循環(huán)免疫復(fù)合物增加從而沉積腎器官內(nèi)，導(dǎo)致腎功能衰竭。本研究顯示，CVVH聯(lián)合CRRT對膿毒血癥伴急性腎功能衰竭患者，β2-MG、ET指標(biāo)降低，LA升高，說明二者聯(lián)合治療，能夠有效改善患者危險(xiǎn)程度，抑制膿毒血癥伴急性腎功能衰竭的發(fā)展。

hs-CRP、IL-6、TNF-α參與免疫調(diào)節(jié)、介導(dǎo)炎性反應(yīng)等作用，將會(huì)在膿毒血癥患者的血清中出現(xiàn)明顯升高[24-25]。而炎性反應(yīng)作為疾病發(fā)生發(fā)展的核心機(jī)制，在膿毒血癥合并急性腎衰竭過程中具有重要作用。CVVH與CRRT都對炎性介質(zhì)具有良好清除作用，炎性介質(zhì)hs-CRP、IL-6、TNF-α在膿毒血癥發(fā)病過程起著重要作用，炎性介質(zhì)與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)[26-27]。腎臟作為炎性因子產(chǎn)生及最終發(fā)揮作用的靶器官，當(dāng)炎性因子無法獲得及時(shí)的控制情況下，極易合并腎損傷。TNF-α是最重要的炎性細(xì)胞因子之一，介導(dǎo)了炎性反應(yīng)的重要過程。hs-CRP、IL-6是炎性反應(yīng)中的代表性因子，顯著表達(dá)促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。本研究顯示，CVVH聯(lián)合CRRT對膿毒血癥伴急性腎功能衰竭患者，hs-CRP、IL-6、TNF-α水平下降，說明二者聯(lián)合治療，能夠有效改善患者炎性反應(yīng)程度，改善疾病嚴(yán)重程度。

鉀、鈉、氯等作為體內(nèi)較為常見且重要的電解質(zhì)，是膿毒血癥患者電解質(zhì)平衡評(píng)估指標(biāo)，能夠有效反映體內(nèi)電解質(zhì)平衡狀態(tài)[28]。通過CVVH與CRRT治療，能夠保證在小分子溶質(zhì)清除基礎(chǔ)上，增強(qiáng)對大、中分子溶質(zhì)的清除，能夠做到大范圍過濾血液內(nèi)的雜質(zhì)。本研究顯示，CVVH聯(lián)合CRRT對膿毒血癥伴急性腎功能衰竭患者，鉀、鈉、氯濃度下降，說明二者聯(lián)合治療，能夠維護(hù)電解質(zhì)平衡，改善腎功能情況。

通過評(píng)估機(jī)體Cr、BUN濃度，來觀察腎功能的指標(biāo)，膿毒血癥伴腎功能衰竭患者的SCr、BUN濃度越高，說明患者腎功能受損越嚴(yán)重[29]。腎臟是人體排泄尿素的主要器官，在腎臟損害的早期，患者的SCr、BUN濃度處在正常范圍內(nèi)，當(dāng)患者腎臟功能出現(xiàn)損傷時(shí)，SCr濃度會(huì)隨著升高，因此SCr濃度能夠反映患者的腎實(shí)質(zhì)損傷情況。當(dāng)腎小球?yàn)V過率下降到一定程度時(shí)，BUN濃度迅速升高。因此，BUN的檢測對腎損傷具有重要意義?；颊咄ㄟ^排尿量的增加，能夠有效將雜質(zhì)排除體外。本研究顯示，CVVH聯(lián)合CRRT對膿毒血癥伴急性腎功能衰竭患者，SCr、BUN濃度顯著下降，排尿量升高，說明二者聯(lián)合治療，改善腎損傷情況，從而改善患者病情。

綜上所述，CVVH聯(lián)合CRRT對膿毒血癥伴急性腎功能衰竭患者進(jìn)行治療，能夠明顯清除體內(nèi)代謝廢物毒素、減輕炎性反應(yīng)損傷，促進(jìn)機(jī)體電解質(zhì)平衡的恢復(fù)，改善腎功能情況，促進(jìn)腎功能損傷的修復(fù)作用，效果顯著。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

魏增玉：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；涂福泉：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；吳文偉：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;劉青：實(shí)施研究過程，資料搜集整理，論文修改