蔡 樂，張慶濤，謝大洋，王 宏，曹雪瑩，黃 靜，朱 曼，周建輝（.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京00853；.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腎臟病醫(yī)學(xué)部，北京 00853）

腹膜透析（腹透）是終末期腎臟病患者的主要替代治療方式之一。腹透相關(guān)腹膜炎是腹透常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，是腹透技術(shù)失敗和轉(zhuǎn)至長期血液透析的主要原因[1]。腹透相關(guān)腹膜炎的初始經(jīng)驗(yàn)性治療通常使用萬古霉素或第一代頭孢菌素覆蓋革蘭陽性菌，隨著甲氧西林耐藥菌比例的升高，在部分腹透中心萬古霉素成為經(jīng)驗(yàn)性覆蓋革蘭陽性菌的首選[2-3]。國際腹透協(xié)會（ISPD）以及我國腹透相關(guān)感染的防治指南均建議，萬古霉素間斷腹腔給藥方案為15～30 mg·kg-1，每5～7 d給藥一次，使血藥濃度維持在15 μg·mL-1以上，若低于15 μg·mL-1，應(yīng)追加1次劑量[2,4]。由于指南中萬古霉素給藥方案推薦的劑量和頻次范圍較寬泛，臨床不易把握給藥劑量與頻次，給臨床用藥帶來一定的困難。為此本研究回顧性分析了我院第一醫(yī)學(xué)中心2015年1月- 2020年12月腹透相關(guān)腹膜炎住院患者的萬古霉素治療方案與血藥濃度監(jiān)測情況及特點(diǎn)，為臨床合理使用萬古霉素治療腹透相關(guān)腹膜炎提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用回顧性分析方法，收集2015年1月- 2020年12月我院第一醫(yī)學(xué)中心收治的診斷為腹透相關(guān)腹膜炎使用萬古霉素并在住院期間監(jiān)測萬古霉素血藥濃度的患者信息。萬古霉素血藥濃度分析的納入標(biāo)準(zhǔn)[5-6]：①腹腔給予萬古霉素留腹治療；②治療過程中監(jiān)測萬古霉素血藥濃度≥1次；③萬古霉素血樣采集時間與前次萬古霉素留腹治療時間間隔≥24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①萬古霉素靜脈給藥；②萬古霉素血樣采集時間與前次萬古霉素留腹治療時間間隔＜ 24 h。

1.2 臨床資料收集

收集患者基本資料，包括：性別、年齡、體重、腎小球?yàn)V過率（eGFR，以CKD-EPI公式計(jì)算）、每日尿量、萬古霉素給藥方案（給藥途徑、劑量、給藥頻次）、血藥濃度監(jiān)測時間與結(jié)果、病原菌情況及預(yù)后等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。對監(jiān)測萬古霉素血藥濃度的腹透相關(guān)腹膜炎患者的一般情況、萬古霉素給藥方案、給藥間隔進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以萬古霉素血藥濃度＞ 15 μg·mL-1設(shè)定為血藥濃度達(dá)標(biāo)，計(jì)算樣本血藥濃度達(dá)標(biāo)率。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，萬古霉素多次給藥后的血藥濃度比較采用混合效應(yīng)模型分析；以P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

本研究共納入24例患者的63例次萬古霉素血藥濃度進(jìn)行分析，男性13例，女性11例；年齡30～76歲，平均年齡（53.4±14.9）歲；體重40～116 kg，平均體重（67.9±17.2）kg，詳見表1。19例患者進(jìn)行多次監(jiān)測，平均每例患者監(jiān)測2.6次。

表1 患者基本資料及首劑血藥濃度監(jiān)測結(jié)果Tab 1 Basic characteristics of the patients and blood concentration results after first administration of vancomycin

治療過程中共計(jì)使用萬古霉素98次，其中95.9%（94/98）的給藥方案為萬古霉素腹腔給藥1 g·次-1（以公斤體重劑量計(jì)算為8.6～25.0 mg·kg-1·次-1），以1.5 g·次-1腹腔給藥2次，以0.5 g·次-1和2 g·次-1腹腔給藥各1次。萬古霉素給藥間隔參考血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整，給藥間隔1～9 d不等，其中以間隔3～4 d給藥一次為主（77.0%）。

2.2 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析

萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果的濃度范圍為5.6 ～28.0 μg·mL-1，平均濃度（15.2±5.0）μg·mL-1，血藥濃度＞ 15 μg·mL-1的比例為47.6%（30/63）。初始給藥7 d內(nèi)共監(jiān)測萬古霉素血藥濃度31次，平均濃度（12.7±4.3）μg·mL-1，血藥濃度＞ 15 μg·mL-1的比例為29.0%（9/31）；治療7 d后共監(jiān)測血藥濃度32次，平均濃度（17.6±4.4）μg·mL-1，血藥濃度＞ 15 μg·mL-1的比例為65.6%（21/32），初始給藥7 d內(nèi)監(jiān)測與7 d后監(jiān)測的血藥濃度達(dá)標(biāo)率存在顯著性差異（P＜ 0.01）。

2.2.1 萬古霉素首次給藥后的血藥濃度分布對21例首劑給藥后監(jiān)測萬古霉素濃度的患者進(jìn)行分析，患者的用藥方案均為萬古霉素1 g腹腔給藥，首次血藥濃度監(jiān)測結(jié)果的均值為（11.0±3.2）μg·mL-1，血藥濃度＜ 15 μg·mL-1的比例為85.7%（18/21），且＜ 10 μg·mL-1的比例為38.1%（8/21）。按公斤體重劑量計(jì)算，劑量＜ 15 mg·kg-1的患者，首次血藥濃度監(jiān)測結(jié)果均＜ 15 μg·mL-1（n= 9）；劑量＞ 15 mg·kg-1的患者，首次血藥濃度＜ 15 μg·mL-1的比例為75.0%（9/12）。首劑給藥后第2天監(jiān)測，血藥濃度均＞ 10 μg·mL-1，但血藥濃度＜ 15 μg·mL-1的比例為71.4%（5/7）。66.7%（14/21）的患者首次監(jiān)測在首劑給藥后3～4 d，僅1例患者血藥濃度＞ 15 μg·mL-1（見表2）。

表2 21例次萬古霉素首次給藥后的血藥濃度分布Tab 2 Distribution of 21 cases of blood concentration after first administration of vancomycin in different patients

2.2.2 萬古霉素多次給藥后的血藥濃度分布由表3可見，萬古霉素前三劑給藥后血藥濃度均值依次升高，第3次給藥后的平均濃度與首次和第2次給藥后的濃度存在顯著性差異（P＜ 0.01）。隨著給藥次數(shù)的增多，血藥濃度＞ 15 μg·mL-1的比例提高，給藥≥3次后監(jiān)測血藥濃度＞ 20 μg·mL-1的比例為25.0%（7/28）。8例次血藥濃度監(jiān)測結(jié)果＞ 20 μg·mL-1，其中87.5%（7/8）發(fā)生在第3次給藥后。

表3 萬古霉素多次給藥后的血藥濃度分布Tab 3 Distribution of blood concentrations after repeated administration of vancomycin

3 討論

3.1 萬古霉素首劑給藥后血藥濃度達(dá)標(biāo)率偏低

間斷留腹給予抗菌藥物是治療腹透相關(guān)腹膜炎較常使用的給藥方法。腹腔給藥可使抗菌藥在留腹期間維持較高的藥物濃度，同時留腹期間有相當(dāng)比例的抗菌藥物可進(jìn)入體循環(huán)，例如萬古霉素腹腔給藥的生物利用度可達(dá)50%～90%[7-8]。其后將含抗菌藥物的腹透液排出體外，更換為不含抗菌藥物的腹透液，在給藥間期體內(nèi)的抗菌藥物將重新分布于腹腔，因此需維持適當(dāng)?shù)难帩舛纫员ＷC重新分布于腹腔的抗菌藥物可以繼續(xù)發(fā)揮治療作用。

ISPD及我國腹透相關(guān)感染的防治指南提出，萬古霉素血藥濃度應(yīng)維持在15 μg·mL-1以上，因此本研究以萬古霉素血藥濃度＞ 15 μg·mL-1設(shè)定為血藥濃度達(dá)標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，21例首劑使用萬古霉素1 g留腹治療的患者，首次監(jiān)測血藥濃度的達(dá)標(biāo)率為14.3%，首劑給藥后3～4 d監(jiān)測血藥濃度的達(dá)標(biāo)率僅為7.1%。杭永付等[6]報道在腹透相關(guān)腹膜炎中萬古霉素首劑給藥后3～5 d血藥濃度達(dá)標(biāo)率僅為2.4%，提示臨床中存在首劑給藥后血藥濃度偏低的問題。本研究發(fā)現(xiàn)，首劑劑量＜ 15 mg·kg-1的患者（未按指南推薦方案給藥），首次血藥濃度結(jié)果均未達(dá)標(biāo)（n= 9）；劑量＞15 mg·kg-1的患者（符合指南推薦劑量），首次血藥濃度達(dá)標(biāo)率略有提高（25.0%，3/12）。一項(xiàng)研究對48例腹透相關(guān)腹膜炎患者腹腔給予萬古霉素約30 mg·kg-1，第5天監(jiān)測萬古霉素血藥濃度，98%的患者血藥濃度＞ 12 μg·mL-1[8]。本研究中初始給藥劑量為8.6～25.0 mg·kg-1，為ISPD推薦方案（15～30 mg·kg-1）的下限或更低，提示首次監(jiān)測萬古霉素血藥濃度達(dá)標(biāo)率低可能與初始給藥劑量偏低有關(guān)。血藥濃度隨給藥時間的延長而降低，首劑給藥后第2天監(jiān)測，血藥濃度達(dá)標(biāo)率為28.6%（2/7）；首劑給藥后第3～4 d監(jiān)測，血藥濃度達(dá)標(biāo)率為7.1%（1/14）。因此，本研究提示給予1 g（約15 mg·kg-1）萬古霉素留腹，每5～7 d給藥一次易導(dǎo)致治療初期萬古霉素血藥濃度偏低，應(yīng)考慮在首劑治療時給予更高的負(fù)荷劑量；若首劑給予1 g萬古霉素留腹治療時，建議給藥后48 h即監(jiān)測血藥濃度，如低于15 μg·mL-1應(yīng)追加1次劑量。

3.2 萬古霉素多次給藥后存在蓄積風(fēng)險

萬古霉素在體內(nèi)基本不代謝，正常人群給藥劑量的90%以原形經(jīng)腎臟清除，腎功能正常時半衰期為4 ～6 h；腹透患者腎功能嚴(yán)重受損，而腹透并不能有效清除萬古霉素，有報道腹透患者的萬古霉素半衰期為2.75～7.50 d[7,9]。藥物濃度需經(jīng)3～5個半衰期后基本達(dá)穩(wěn)態(tài)，因此估算腹透患者使用萬古霉素需1～3 w藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)，前三劑給藥后萬古霉素平均血藥濃度呈依次升高趨勢，血藥濃度達(dá)標(biāo)率逐漸提高，存在顯著性差異，這可能與血藥濃度尚未達(dá)穩(wěn)態(tài)相關(guān)。第3次給藥后的平均濃度與第4次和第5次及其以后的濃度未見明顯差異，這可能與治療后期延長了萬古霉素的給藥間隔、血藥濃度已達(dá)穩(wěn)態(tài)以及腹膜炎好轉(zhuǎn)后腹膜通透性降低導(dǎo)致萬古霉素腹腔給藥的生物利用度下降等因素相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)部分患者血藥濃度＞ 20 μg·mL-1，87.5%（7/8）發(fā)生在第3次給藥后，而過高的萬古霉素血藥濃度可增加腎毒性，可能加速腹透患者的殘余腎功能下降。因此，在多次給藥后仍需動態(tài)監(jiān)測萬古霉素血藥濃度，尤其是給藥3次后應(yīng)注意血藥濃度過高的風(fēng)險，必要時應(yīng)延長萬古霉素的給藥間隔或減少給藥劑量。

3.3 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的意義

Mulhern等[10]在31例革蘭陽性菌腹透相關(guān)腹膜炎中發(fā)現(xiàn)，腹膜炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加與初始7 d內(nèi)萬古霉素血藥谷濃度＜ 9 μg·mL-1或萬古霉素4 w內(nèi)的平均谷濃度＜ 12 μg·mL-1有關(guān)。但也有研究未發(fā)現(xiàn)萬古霉素血藥濃度與腹透相關(guān)腹膜炎治愈率及復(fù)發(fā)等臨床結(jié)局相關(guān)[5,11]。中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南建議，萬古霉素血藥谷濃度應(yīng)維持在10 μg·mL-1以上，以避免耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對萬古霉素耐藥[12]，而萬古霉素血藥谷濃度越高其腎毒性發(fā)生風(fēng)險越高，因此萬古霉素血藥濃度應(yīng)維持于較窄的治療范圍內(nèi)。由于腹透相關(guān)腹膜炎患者使用萬古霉素可能受到給藥劑量、給藥頻次、留腹時間、腹膜通透性、殘腎功能、透析模式和劑量、采血時間等多種因素的影響，萬古霉素血藥濃度存在較大的個體差異，因此對于腹透患者監(jiān)測萬古霉素血藥濃度有助于提高患者個體化用藥水平。

本研究也存在一定的局限性：1）本研究收集的是單中心小樣本資料；2）由于多數(shù)使用萬古霉素治療革蘭陽性菌病例治療有效，本研究未對血藥濃度與有效性關(guān)系進(jìn)行探討。目前腹透患者中腹腔給予萬古霉素的藥動學(xué)及血藥濃度監(jiān)測研究較少，且多為小樣本研究，對于腹透相關(guān)腹膜炎患者萬古霉素推薦的血藥濃度范圍以及如何通過萬古霉素血藥濃度監(jiān)測優(yōu)化治療仍有待進(jìn)一步的研究。

綜上所述，在腹透相關(guān)腹膜炎患者中萬古霉素血藥濃度存在較大的個體差異。首劑給予萬古霉素1 g留腹治療3～4 d易出現(xiàn)血藥濃度不達(dá)標(biāo)的問題，應(yīng)考慮首劑給予更高的負(fù)荷劑量或縮短首劑與第二劑的給藥間隔；而萬古霉素經(jīng)多次給藥后可能存在蓄積的風(fēng)險，應(yīng)動態(tài)監(jiān)測血藥濃度，必要時延長給藥間隔或減少劑量。通過血藥濃度監(jiān)測，有助于優(yōu)化萬古霉素的個體化治療，保障臨床用藥安全有效。