陳 猛，陸曉蕾，朱瓊嘯，徐龍生（嘉興市第一醫(yī)院藥學(xué)部，浙江 嘉興 314001）

在我國非小細(xì)胞肺癌是肺癌中最常見的組織分型，約占肺癌的85%，死亡率高達(dá)80%～90%，而其中腺癌所占比例較大[1-2]。近10年隨著基因靶向、新的有效化療藥物的不斷問世及化療方案增多，患者的生存質(zhì)量得到了明顯改善，但傳統(tǒng)的一線化療方案仍占有重要地位[3-5]。優(yōu)良的用藥方案既要具備良好的治療效果，又應(yīng)具有治療經(jīng)濟(jì)成本低、不良反應(yīng)小等其他方面的要求，如何綜合考慮這些目標(biāo)以選擇更佳的方案正是多屬性效用理論所要解決的關(guān)鍵問題[6-7]。本研究回顧性選取2016年6月-2019年6月在我院進(jìn)行非小細(xì)胞肺腺癌化療的患者信息，運(yùn)用多屬性效用理論對化療方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價和研究，為治療非小細(xì)胞肺腺癌提供新的決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用美康臨床藥學(xué)工作站（版本號1618）回顧性收集患者的年齡、性別、臨床診斷、用藥情況、用藥前后血常規(guī)、生化檢查、胸部CT、不良反應(yīng)及處理、住院時間等信息，逐一輸入電腦，采用雙錄入。

篩選出應(yīng)用非小細(xì)胞肺腺癌三種常用化療方案的患者：1）吉西他濱（商品名稱：澤菲，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：0.2 g，單價：150.54元）聯(lián)合順鉑組14例：給予吉西他濱（1250 mg·m-2，ivgtt，d1和d8）和順鉑（75 mg·m-2，ivgtt，d1）；2）多西他賽（商品名稱：多帕菲，齊魯制藥有限公司，規(guī)格：40 mg，單價：263.7元）聯(lián)合順鉑組22例：給予多西他賽（75 mg·m-2，ivgtt，d1）和順鉑（75 mg·m-2，ivgtt，d1）；3）培美曲塞（商品名稱：普來樂，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：0.2 g，單價：1 872.43元）聯(lián)合順鉑組15例：給予培美曲塞（500 mg·m-2， ivgtt，d1）和順鉑（75 mg·m-2，ivgtt，d1），均治療4個周期進(jìn)行評估，1個治療周期為21 d（注：順鉑，商品名稱：諾欣，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：6 mL∶30 mg，單價：20.36元）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)均符合非小細(xì)胞肺腺癌的診斷要求，各組患者性別、年齡、病情等無顯著性差異（P＞0.05），均未接受過放療，近40 d內(nèi)未使用過其他化療藥物。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)有嚴(yán)重肝、腎功能不全和其他影響治療的疾病，治療藥物不能耐受或有禁忌癥，功能狀態(tài)（performance status，PS）評分0～2分。

1.3 評價指標(biāo)

1.3.1 療效評價采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價療效，分為完全緩解（complete remission，CR）：腫瘤完全消失，持續(xù)4 w；部分緩解（partial remission，PR）：目標(biāo)病灶最長徑總和減少≥ 30%，維持4 w；病情穩(wěn)定（stable disease，SD）：變化介于PR和PD之間；病情進(jìn)展（progressive disease，PD）：目標(biāo)病灶最長徑總和增加≥ 20%。以CR加PR的例數(shù)為有效例數(shù)；SD加PD的例數(shù)為無效例數(shù)。

1.3.2 成本確定成本包括：1）直接醫(yī)療成本，指直接與藥物治療方案有關(guān)的固定及可變成本：藥費(fèi)+床位費(fèi)+診療費(fèi)+護(hù)理費(fèi)+治療費(fèi)+手術(shù)費(fèi)+檢查費(fèi)+化驗(yàn)費(fèi)+其他費(fèi)用；2）直接非醫(yī)療成本，指與醫(yī)療服務(wù)提供有關(guān)的非醫(yī)療成本，如患者來醫(yī)院就診時的車旅費(fèi)、診療期間的額外伙食費(fèi)、營養(yǎng)費(fèi)等；3）間接成本，指由于患病、喪失功能或死亡而減少生產(chǎn)力的成本，也稱為生產(chǎn)力成本；4）無形成本，包括因病引起的疼痛，精神上的痛苦、緊張和擔(dān)憂等，一般不易計量。由于直接非醫(yī)療成本與無形成本難以測算，間接成本微小，因此本研究僅統(tǒng)計患者治療時的直接醫(yī)療成本。

1.3.3 不良反應(yīng)統(tǒng)計不良反應(yīng)參照WHO制定的抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，分為Ⅳ度，本研究只統(tǒng)計不良反應(yīng)分級為Ⅲ～Ⅳ度的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.4 數(shù)據(jù)分析

1.4.1 多屬性效用理論評估1）各因素權(quán)重評定：選取治療費(fèi)用、有效率、住院天數(shù)、不良反應(yīng)四個因素進(jìn)行綜合評價，根據(jù)各個因素對于疾病治療或患者感受貢獻(xiàn)的相對重要性，設(shè)定各因素權(quán)重，權(quán)重之和等于100%。研究假設(shè)有效率、治療費(fèi)用、住院天數(shù)、不良反應(yīng)權(quán)重值分別為50%、20%、20%、10%。2）按照相應(yīng)公式計算權(quán)重值[8]。

1.4.2 敏感度分析研究過程中，由于分析數(shù)據(jù)存在不確定性，使研究結(jié)果與真實(shí)情況往往存在一定偏差，故需進(jìn)行敏感度分析。敏感度分析是為驗(yàn)證不同假設(shè)或估算對分析結(jié)果的影響程度。通過對不同權(quán)重值進(jìn)行調(diào)整，評估總得分情況。

1.4.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，數(shù)據(jù)結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，病例一般資料比較采用方差和χ2檢驗(yàn)，療效比較采用Ridit分析，以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

三組患者一般基線資料，經(jīng)χ2或方差檢驗(yàn)無顯著性差異（P＞ 0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 三組患者的一般資料分布Tab 1 Distribution of the general information of three groups

2.2 臨床療效比較

多西他賽組臨床治療有效率為22.73%，吉西他濱組治療有效率為21.43%，培美曲塞組治療有效率為20.00%，三組療效比較經(jīng)Ridit分析無顯著性差異（P＞ 0.05），詳見表2。

表2 三組患者臨床療效比較Tab 2 Comparison of clinical efficacy of three groups

2.3 成本和平均住院時間分析

多西他賽組直接醫(yī)療成本合計為9 313.33元，平均住院時間為（15.33±7.82）d，吉西他濱組直接醫(yī)療成本合計為8 964.26元，平均住院時間為（13.91±7.00）d，培美曲塞組直接醫(yī)療成本合計為11 893.41元，平均住院時間為（5.86±3.62）d，詳見表3。

表3 三組患者直接醫(yī)療成本合計Tab 3 Total direct medical cost of three groups

2.4 安全性評價

培美曲塞組不良反應(yīng)以骨髓抑制多見，1例發(fā)生骨髓抑制Ⅲ度的嚴(yán)重不良反應(yīng)（藥品批號180101）；吉西他濱組不良反應(yīng)以骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)多見，其中3例為骨髓抑制Ⅲ度等的嚴(yán)重不良反應(yīng)（藥品批號160907、161004、170512）；多西他賽組不良反應(yīng)以骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)多見，其中5例為骨髓抑制Ⅲ或Ⅳ度等的嚴(yán)重不良反應(yīng)（藥品批號160303、160304、160802）。

2.5 多屬性效用理論評估

設(shè)U為某因素的評價值，f為某治療組某因素的值。有效率由以下公式計算：Uf= 100（fn-Vmin）/（Vmax-Vmin），治療無效和有效分別設(shè)0和100。其余三因素用公式Uf= 100 （Vmax-fn）/（Vmax-Vmin）計算，不良反應(yīng)發(fā)生率因素中，采用文獻(xiàn)報道結(jié)果[9-14]。研究假設(shè)有效率、治療費(fèi)用、住院天數(shù)、不良反應(yīng)權(quán)重值分別為50%、20%、20%、10%，由公式計算，得到三組治療方案中四個因素的評價值，結(jié)果顯示多西他賽組有更好的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，詳見表4。

表4 多屬性效用分析表Tab 4 Parsing table of multi-attribute utility

2.6 敏感度分析

隨著醫(yī)療衛(wèi)生體制的改革，藥品的價格總體呈下降趨勢，而不良反應(yīng)所占比例顯著增加，故假設(shè)有效率、治療費(fèi)用、住院天數(shù)、不良反應(yīng)權(quán)重值分別為50%、10%、20%、20%，由公式計算，得到三組治療方案中四個因素的評價值，結(jié)果顯示培美曲賽有更好的經(jīng)濟(jì)效益優(yōu)勢，詳見表5。

表5 三種給藥方案的敏感性分析Tab 5 Sensitivity analysis of three dosage regimens

3 討論

非小細(xì)胞肺腺癌的患者只有約20%可以手術(shù)，約80%需內(nèi)科治療，目前以鉑類為主的聯(lián)合化療仍然是其標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案[15]。雖然治療肺癌的療效有所提高，但醫(yī)療開支也呈明顯上升趨勢，而增加的醫(yī)療開支是否與肺癌療效的提高成正比，什么樣的化療方案具有最好的效益成本比，這些都需要用肺癌治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析進(jìn)行探討。

多屬性效用理論可以將成本效果之外的其他因素納入到評價模型中，并通過對各個因素參數(shù)予以賦值，用定量的方法評價各種因素對結(jié)果的影響，可以有效彌補(bǔ)傳統(tǒng)經(jīng)濟(jì)學(xué)方法評價的片面性[6]。本研究將多屬性效用理論運(yùn)用到非小細(xì)胞肺腺癌常用化療方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)比較中，將成本效果以外的住院時間和不良反應(yīng)納入到評價模型中，并對患者的治療費(fèi)用、療效、住院天數(shù)、不良反應(yīng)四個因素分別予以賦值，結(jié)果顯示三組化療方案在療效上無顯著性差異，但培美曲塞相較于其他兩者在減少住院天數(shù)和不良反應(yīng)方面具有明顯優(yōu)勢，而多西他賽和吉西他濱則具有明顯的成本優(yōu)勢。多西他賽綜合評分最高，提示在目前的一線化療方案中，多西他賽憑借其較好的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，仍為首選用藥?？紤]到藥品價格總體呈下降趨勢，且人民生活水平日益提高，治療費(fèi)用所占比例會明顯下降，因此嚴(yán)重不良反應(yīng)會日益受到重視，所占比例會明顯增加，故我們又進(jìn)行了敏感度分析，計算時提高了嚴(yán)重不良反應(yīng)占比，降低了治療費(fèi)用占比，結(jié)果顯示培美曲塞組具有最高的總得分，提示隨著藥品價格的下降、人們生活水平的提高，培美曲塞的使用會具有越來越好的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

總之，研究比較晚期非小細(xì)胞肺腺癌常用化療方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)差異，將為臨床合理選用化療方案提供部分參考。但因?yàn)闃颖玖?、判定?biāo)準(zhǔn)及納入病例的時間等因素都可能給統(tǒng)計結(jié)果帶來部分偏差，從而對研究結(jié)果造成影響，故本研究結(jié)果還有待更多的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。