楊葉，霍康，羅國(guó)剛，屈秋民，劉晨昱，宋文鋒，陳晨，王亮

1 病例介紹

患者男性，61歲，以“頭暈、飲水嗆咳、吞咽困難2日”之主訴于2020年6月5日入院。2日前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭暈不適，伴行走欠平穩(wěn)，飲水嗆咳，吞咽困難，無(wú)視物旋轉(zhuǎn)，無(wú)肢體活動(dòng)障礙；入院當(dāng)日上午患者出現(xiàn)呼吸困難、面色青紫，繼之意識(shí)模糊，呼之不應(yīng)，緊急給予氣管插管和呼吸機(jī)維持呼吸。

既往史：2型糖尿病3年，自服二甲雙胍調(diào)控血糖，血糖控制不詳；高血壓病4年，最高達(dá)220/110 mm Hg，未規(guī)律服用降壓藥，血壓控制不詳；10余年前因“飲水嗆咳、吞咽受限、右側(cè)肢體無(wú)力”診斷為腦梗死，遺留右側(cè)肢體力弱后遺癥。

入院查體：體溫36.8 ℃，脈搏74次/分，血壓112/61 mm Hg。心肺腹（-）。意識(shí)呈嗜睡，右眼球下視，右側(cè)額紋較左側(cè)淺，右眼閉目松，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，對(duì)光反射靈敏，眼球運(yùn)動(dòng)自如。左側(cè)肢體肌力5級(jí)，右側(cè)肢體肌力4級(jí)。雙側(cè)共濟(jì)運(yùn)動(dòng)檢查欠穩(wěn)準(zhǔn)。雙側(cè)Babinski征（+）。

診療經(jīng)過(guò)：入院后行頭顱MRI提示多發(fā)腔隙性腦梗死（延髓兩側(cè)及腦橋左側(cè)），腦白質(zhì)脫髓鞘，腦萎縮（圖1）。給予改善循環(huán)、抗血小板聚集、低分子肝素抗凝、降糖降壓抗感染等對(duì)癥支持治療?；颊咄萏镲嬎囼?yàn)評(píng)價(jià)2級(jí)，四肢肌力可、耐力差，稍活動(dòng)后即感困乏?；颊呷朐汉蠓磸?fù)出現(xiàn)胸悶氣閉、發(fā)紺。查體見：氣喘貌、雙肺叩診呼吸音清、雙肺聽診未見干濕性啰音。為明確呼吸困難，排除外周因素，先后行胸部CT示：心影不大、雙肺野清晰。肌電圖重頻電刺激檢測(cè)示：所檢右側(cè)肢體感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)未見明顯異常；右側(cè)正中神經(jīng)和尺神經(jīng)疲勞試驗(yàn)后未見明顯波幅遞增現(xiàn)象；左側(cè)斜方肌低頻重復(fù)電刺激未見明顯波幅遞減現(xiàn)象。重癥肌無(wú)力相關(guān)抗體檢查示：抗AchR抗體、抗MuSK抗體、抗Titin抗體、抗VGCC抗體、抗LRP4抗體均為陰性。肺動(dòng)脈CTA提示：未見明顯肺栓塞征象（圖2）。后因患者反復(fù)出現(xiàn)呼吸困難，于6月29日行氣管切開，呼吸機(jī)輔助呼吸，采用同步間歇指令通氣（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）模式，因患者咳嗽力量尚可，于7月5日轉(zhuǎn)持續(xù)氣道正壓（continuous positive airway pressure，CPAP）通氣模式脫機(jī)，于床邊繼續(xù)康復(fù)鍛煉。

圖1 頭顱MRI圖像

該患者轉(zhuǎn)為CPAP模式呼吸機(jī)脫機(jī)后多次于深睡眠時(shí)（夜間2～3點(diǎn)）出現(xiàn)一過(guò)性意識(shí)喪失，血?dú)夥治鍪荆貉醴謮簽?69 mm Hg，CO2嚴(yán)重潴留，超出可報(bào)告范圍，pH 7.109，乳酸0.3 mmol/L，遂轉(zhuǎn)回SIMV模式。患者意識(shí)轉(zhuǎn)清，血?dú)夥治鍪荆貉醴謮簽?3.5 mm Hg，CO2分壓下降至69.7 mm Hg，pH 7.311，乳酸0.9 mmol/L。隨后屢次嘗試CPAP及脫機(jī)狀態(tài)，但多次于睡眠時(shí)出現(xiàn)心電監(jiān)護(hù)報(bào)警呼吸暫停、血氧飽和度下降。考慮患者呼吸困難為中樞性原因。給患者采用清醒時(shí)長(zhǎng)期待機(jī)，睡眠時(shí)呼吸機(jī)SIMV自主呼吸模式輔助呼吸，后轉(zhuǎn)康復(fù)醫(yī)院進(jìn)一步治療。半年后隨訪，患者仍需在深睡眠時(shí)采用指令通氣模式觸發(fā)輔助呼吸，其他時(shí)間可正常脫機(jī)，帶管生存。

最終診斷：

腦梗死（雙側(cè)延髓）

2型糖尿病

高血壓3級(jí)（極高危）

腦梗死后遺癥期

2 討論

隨意呼吸由胸廓主動(dòng)運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生，受大腦皮層控制，通過(guò)皮質(zhì)脊髓束傳出。覺(jué)醒期時(shí)呼吸運(yùn)動(dòng)受代謝因素（CO2水平、酸中毒）、來(lái)自肺和胸壁的機(jī)械刺激等因素調(diào)節(jié)。深睡眠時(shí)皮層處于充分休息狀態(tài)，控制呼吸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)因素消失，呼吸節(jié)律完全受呼吸中樞控制。本患者病灶位于延髓兩側(cè)及腦橋左側(cè)，推測(cè)此部位的梗死損傷了腦干呼吸中樞，影響了呼吸節(jié)律的產(chǎn)生和維持，證據(jù)是：此患者清醒時(shí)高級(jí)皮層尚可維持呼吸運(yùn)動(dòng)，但入睡后無(wú)法維持正常呼吸節(jié)律，必須依靠呼吸機(jī)指令通氣觸發(fā)模式，說(shuō)明呼吸中樞受到了影響。

1923年Lumsden[1]對(duì)貓的腦干進(jìn)行分段橫切實(shí)驗(yàn)，確定了腦干呼吸中樞的定位分為三部分：延髓的喘息中樞，產(chǎn)生最基本的呼吸節(jié)律；腦橋背側(cè)的長(zhǎng)吸中樞，包括延髓、孤束核，負(fù)責(zé)易化吸氣活動(dòng)；腦橋腹側(cè)的呼吸調(diào)整中樞，包括疑核、后疑核，可以周期性抑制長(zhǎng)吸中樞的活動(dòng)，形成正常的呼吸節(jié)律[2]（圖3）。腦干呼吸中樞受損時(shí)，患者對(duì)低氧及CO2潴留敏感性降低，在睡眠中出現(xiàn)中樞性呼吸暫停伴清醒時(shí)低通氣。

圖2 肺動(dòng)脈CTA

圖3 腦干呼吸模式圖

這種由中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損導(dǎo)致的睡眠時(shí)自主呼吸停止的癥狀，被稱為Ondine’s curse綜合征[3]，在1962年首次被命名。該命名來(lái)源于歐洲傳統(tǒng)神話，女神Ondine通常在夜間懲罰罪人[4]。Ondine’s curse綜合征在成年人中常見的原因包括解剖變異和醫(yī)源性等。Faraji rad等[5]報(bào)道了一例診斷為Ondine’s curse綜合征的51歲女性，接受腦室腹腔分流和第四腦室腫瘤切除手術(shù)后，睡眠中出現(xiàn)陣發(fā)性呼吸暫停，清醒時(shí)出現(xiàn)高碳酸血癥，由此作者提出，該病可作為后顱窩部位手術(shù)的并發(fā)癥。Heckmann和Ernst[6]報(bào)道了一例急性卒中樣發(fā)病患者，在住院期間反復(fù)出現(xiàn)無(wú)法用心肺疾病解釋的長(zhǎng)時(shí)間的低通氣和呼吸暫停發(fā)作，后經(jīng)磁共振證實(shí)巨大瘤樣基底動(dòng)脈壓迫下部腦干，說(shuō)明此類疾病患者需要著重檢查腦干。此外，肺動(dòng)脈高壓和肺心病也可引起該病[7-8]。先天性O(shè)ndine’s curse綜合征多為兒童，也被稱為先天性中樞低通氣綜合征（congenital central hypoventilation syndrome，CCHS）。大多數(shù)CCHS患者攜帶PHOX2B基因的突變，這一基因參與了自主神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[9]。Ondine’s curse綜合征患兒臨床上常見反復(fù)暈厥、心律失常和停搏，多數(shù)需要安裝心臟起搏器，原因可能與自主神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致心率變異性降低有關(guān)。

診斷Ondine’s curse綜合征的第一步是確定存在中樞性呼吸困難。呼吸困難常見的病因包括肺源性、心源性、中毒性、血源性和中樞性。本例患者入院期間行胸部CT排除了肺部感染，行肺動(dòng)脈CTA排除了肺栓塞，接受了肌電圖重頻電刺激和相關(guān)抗體譜檢測(cè)排除了神經(jīng)肌肉接頭病變。以上通過(guò)排除外周呼吸困難后，確定該患者為中樞性呼吸困難。

確定中樞性呼吸困難存在于清醒期還是睡眠期，是診斷Ondine’s curse綜合征的第二步。中樞性呼吸困難可分為[10]：①過(guò)度換氣后呼吸暫停；②陳-施呼吸（潮式呼吸）；③中樞性神經(jīng)源性過(guò)度換氣；④比奧呼吸（間停呼吸）；⑤呼吸節(jié)律失調(diào)。此患者的呼吸困難表現(xiàn)為完全不規(guī)則異常呼吸，夜間出現(xiàn)呼吸次數(shù)減少，深淺不等，伴有呼吸暫停，符合睡眠呼吸暫停綜合征定義。成人睡眠呼吸暫停綜合征定義為每夜7 h睡眠中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作30次以上，或呼吸暫停/低通氣指數(shù)≥5次/小時(shí)[11]。

研究表明，睡眠呼吸暫停是30～60歲男性心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12-13]，增加心腦血管疾病患者的死亡率[14]。通過(guò)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)，可以更好地明確呼吸困難是中樞性還是外周性的。睡眠-呼吸暫?？煞譃橹袠行?、阻塞性和混合性三種（圖4）。中樞性睡眠-呼吸暫停的定義為：呼吸氣流停止至少10 s以上，不伴呼吸努力（指暫停時(shí)呼吸肌活動(dòng)完全消失，暫停結(jié)束后呼吸肌活動(dòng)重新恢復(fù)正常）。這提示呼吸暫停時(shí)呼吸肌的中樞驅(qū)動(dòng)完全停止[15]。在本病例通過(guò)觀察血氧監(jiān)測(cè)儀時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者睡眠中反復(fù)發(fā)生呼吸暫停時(shí)，常伴隨胸腹式呼吸運(yùn)動(dòng)停止，口鼻無(wú)氣流，至少持續(xù)10 s以上；隨后動(dòng)脈血氧飽和度下降至90%以下，暫停結(jié)束后正常的呼吸運(yùn)動(dòng)又重新恢復(fù)，伴隨口鼻氣流恢復(fù)。本呼吸節(jié)律暫停的過(guò)程可以被指令通氣模式的呼吸機(jī)糾正，因此雖然該患者由于技術(shù)原因未能進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測(cè)，但我們還是認(rèn)為其存在中樞性睡眠呼吸障礙，影響睡眠期的呼吸節(jié)律的觸發(fā)。由于該患者卒中前并無(wú)睡眠中打鼾、睡眠-呼吸暫停的現(xiàn)象，故考慮其Ondine’s curse癥狀為卒中誘發(fā)，推測(cè)該患者清醒時(shí)，大腦皮層具有對(duì)下位腦干呼吸中樞的調(diào)節(jié)作用，但當(dāng)睡眠時(shí)因自主呼吸中樞對(duì)CO2潴留或低氧的興奮性降低，出現(xiàn)呼吸節(jié)律停止。

綜上所述，該病例提示我們：需要加強(qiáng)對(duì)不明原因反復(fù)出現(xiàn)睡眠呼吸暫停卒中患者的病因追查。Ondine’s curse綜合征的臨床意義在于患者常于入睡后自主呼吸停止而窒息，反復(fù)缺氧對(duì)患者造成嚴(yán)重的恐懼心理，影響患者康復(fù)和生活質(zhì)量。因此需要早期識(shí)別卒中患者中的Ondine’s curse綜合征患者，以盡快進(jìn)行全面的支持治療，如營(yíng)養(yǎng)支持、充足睡眠、心理建設(shè)及康復(fù)鍛煉等，以支撐其完成相較于一般呼吸困難患者更長(zhǎng)時(shí)間的脫機(jī)過(guò)程。

圖4 睡眠監(jiān)測(cè)呼吸模式圖