鄭亞利，于瑞曉，于永鵬，白家赫（*第一作者）

出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）是腦梗死靜脈溶栓及血管內(nèi)治療術(shù)后重要的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[1-2]。探討HT的預(yù)測因素，特別是HT的影像學(xué)標(biāo)志物一直是腦梗死血管內(nèi)治療研究的重點(diǎn)之一。雙能量CT可以有效區(qū)分血液和造影劑，CTP成像中的表面滲透性（permeability surface，PS）可以反映造影劑進(jìn)入腦間質(zhì)的程度，均被認(rèn)為是可以預(yù)測HT的有價值的指標(biāo)，但雙能量CT技術(shù)尚未在臨床普及，CTP成像時間長、患者不易配合，這兩項(xiàng)技術(shù)的臨床應(yīng)用價值受限[3-4]。因此，需要探索更為簡便、直觀的預(yù)測HT的影像學(xué)方法。急性腦梗死血管內(nèi)治療術(shù)后即刻CT顯示腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化較為常見，目前已經(jīng)有較多研究對其在HT評估方面的價值進(jìn)行了探索，但尚缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[5]。本研究探討血管內(nèi)治療術(shù)后即刻CT顯示的腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度與HT的關(guān)系，從而為腦梗死后HT的診療決策提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性分析，連續(xù)收集2017年1月-2019年9月在威海市中心醫(yī)院及蘭陵縣人民醫(yī)院卒中中心接受血管內(nèi)治療的腦梗死患者的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～85歲；②腦梗死發(fā)病24 h內(nèi)，此次發(fā)病為單側(cè)腦梗死，且對側(cè)無梗死病史；③單獨(dú)血管內(nèi)治療或靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療患者；④血管內(nèi)治療前接受一站式CT+CTA+CTP評估，CTA提示存在前循環(huán)大血管閉塞（大腦中動脈、頸內(nèi)動脈）；⑤血管內(nèi)治療術(shù)后完成即刻頭顱CT檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①此次發(fā)病前存在嚴(yán)重殘疾（mRS＞3分）；②存在溶栓或血管內(nèi)治療禁忌證；③臨床資料不完整，影像學(xué)資料質(zhì)量欠佳不符合判讀標(biāo)準(zhǔn)。

患者在進(jìn)行靜脈溶栓、血管內(nèi)治療及CTP檢查前均簽署治療或造影劑增強(qiáng)掃描知情同意書。

1.2 靜脈溶栓和血管內(nèi)治療 患者到達(dá)卒中中心后，急查血常規(guī)、凝血功能及隨機(jī)血糖，隨后進(jìn)行一站式CT+CTA+CTP檢查，確定存在單側(cè)大腦中動脈或頸內(nèi)動脈閉塞后制訂治療方案：發(fā)病4.5 h內(nèi)，先給予阿替普酶靜脈溶栓治療后橋接血管內(nèi)治療；發(fā)病4.5～6 h者行多模式影像學(xué)評估，若存在缺血半暗帶，給予阿替普酶靜脈溶栓治療橋接血管內(nèi)治療，不符合靜脈溶栓條件者，根據(jù)評估結(jié)果，若符合血管內(nèi)治療條件者給予血管內(nèi)治療；發(fā)病時間在6～24 h者，行多模式影像學(xué)評估，符合血管內(nèi)治療條件者給予血管內(nèi)治療。

阿替普酶靜脈溶栓治療方案：阿替普酶用量為0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，控制患者血壓在185/105 mm Hg以內(nèi)，先靜脈團(tuán)注阿替普酶用量的10%，剩余的90%于60 min內(nèi)持續(xù)外周靜脈泵入。本研究中血管內(nèi)治療包括血管內(nèi)取栓和（或）聯(lián)合支架置入術(shù)（solitaire支架取栓，wallstent支架置入），適用方案和操作遵循中國卒中學(xué)會制定的《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2018》[6]。術(shù)后給予序貫替羅非班治療：替羅非班（魯南貝特制藥有限公司）以0.4 μg/（kg·min）持續(xù)30 min，然后持續(xù)以0.1 μg/（kg·min）靜脈泵入至少24 h，最長不超過108 h，在替羅非班治療結(jié)束前4 h給予阿司匹林腸溶片100 mg和（或）氯吡格雷片75 mg抗血小板聚集治療。

1.3 影像學(xué)檢查

1.3.1 血管內(nèi)治療前頭顱CT灌注及數(shù)據(jù)處理患者入院后立即行頭顱CTP，取健側(cè)大腦前動脈作為輸入動脈，同一層面的上矢狀竇作為輸出靜脈，將血流峰值時間超過6 s區(qū)域定義為低灌注區(qū)，相對腦血流量小于30%區(qū)域定義為核心梗死區(qū)。感興趣區(qū)（regions of interest，ROI）面積統(tǒng)一取100 mm2，盡量避開大血管、顱骨和腦脊液。以腦中線為對稱軸，梗死側(cè)ROI鏡像對稱到健側(cè)，經(jīng)Perfusion 3灌注軟件分析計算提取雙側(cè)PS值。計算梗死側(cè)相對PS（relative PS，rPS），計算公式為：梗死側(cè)PS/健側(cè)PS。

1.3.2 血管內(nèi)治療后頭顱CT檢查 術(shù)后即刻（1 h內(nèi)）行頭顱CT檢查，根據(jù)造影劑外滲情況評估血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的破壞程度。造影劑外滲表現(xiàn)為腦梗死區(qū)高密度影，分為無強(qiáng)化、輕度強(qiáng)化、中度強(qiáng)化和重度強(qiáng)化[7]。輕度強(qiáng)化：腦實(shí)質(zhì)內(nèi)存在局限于解剖血管區(qū)域的輕微高密度強(qiáng)化區(qū)域；中度強(qiáng)化：腦實(shí)質(zhì)內(nèi)存在局限于解剖血管區(qū)域較多的融合性高密度強(qiáng)化區(qū)域，無占位效應(yīng)；重度強(qiáng)化：存在廣泛而致密的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)高密度強(qiáng)化區(qū)域（圖1）。術(shù)后24～36 h行頭顱CT評估出血轉(zhuǎn)化情況。出血轉(zhuǎn)化被定義為血管內(nèi)治療術(shù)后顱內(nèi)持續(xù)存在CT高密度強(qiáng)化灶[7]。

1.4 分組和數(shù)據(jù)比較 根據(jù)血管內(nèi)治療術(shù)后1h內(nèi)頭顱CT顯示的腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度將患者分為無或輕度強(qiáng)化組（腦實(shí)質(zhì)無強(qiáng)化和輕度強(qiáng)化者）和中重度強(qiáng)化組（腦實(shí)質(zhì)中度強(qiáng)化和重度強(qiáng)化）。收集患者年齡、性別等人口學(xué)信息，既往病史（糖尿病、高血壓、飲酒史），發(fā)病到治療時間，入院時NIHSS、腦梗死體積、血壓和血糖水平，血管內(nèi)治療方式及是否靜脈溶栓，是否發(fā)生出血轉(zhuǎn)化等指標(biāo)。比較兩組上述指標(biāo)的差異，分別比較無或輕度強(qiáng)化組和中重度強(qiáng)化組術(shù)前梗死側(cè)和健側(cè)PS的差異，并比較兩組患側(cè)的rPS。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料符合正態(tài)分布的用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，組間比較采用Mann-Whitney非參數(shù)檢驗(yàn)；計數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究共入組30例患者，年齡39～80歲，男性17例。無或輕度強(qiáng)化組16例，中重度強(qiáng)化組14例。兩組人口學(xué)資料及其他基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義。中重度強(qiáng)化組發(fā)生HT 7例（50.0%），其中6例重度腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化患者中發(fā)生HT者4例（66.7%），8例中度腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化患者中發(fā)生HT者3例（37.5%）；無或輕度腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化的患者中發(fā)生HT者1例（6.3%），中重度強(qiáng)化組HT發(fā)生率高于無或輕度強(qiáng)化組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

無或輕度強(qiáng)化組術(shù)前梗死側(cè)與健側(cè)的PS值分別為2.36（2.09～3.16）mL/（100 g·min）和2.11（1.99～2.95）mL/（100 g·min），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.22）；中重度強(qiáng)化組術(shù)前梗死側(cè)與健側(cè)的PS值分別為2.99（2.90～3.10）mL/（100 g·min）和2.00（1.97～2.33）mL/（10 0 g·min），梗死側(cè)PS值顯著高于健側(cè)（P=0.01）。中重度強(qiáng)化組梗死側(cè)rPS高于無或輕度強(qiáng)化組（1.44±0.28vs1.10±0.07，P=0.01）。圖2為一例術(shù)后CT顯示腦實(shí)質(zhì)重度強(qiáng)化，術(shù)后1 d復(fù)查頭顱CT顯示HT的患者典型圖像。

3 討論

HT是腦梗死后靜脈溶栓及血管內(nèi)機(jī)械再通治療嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡[8]。近年來研究者對HT的發(fā)生機(jī)制和預(yù)測手段進(jìn)行了較多的基礎(chǔ)與臨床研究以及各種預(yù)測模型的研發(fā)，但目前該領(lǐng)域的研究仍存在諸多的挑戰(zhàn)。

通常認(rèn)為HT發(fā)生在微血管水平，其主要機(jī)制是BBB完整性被破壞和血管通透性增加[9-10]。既往研究顯示，頭顱CTP中的PS可以反映血管通透性，PS數(shù)值越高，提示血管通透性越大，BBB破壞越嚴(yán)重，發(fā)生HT的風(fēng)險就越高，因此PS可以作為預(yù)測HT的量化指標(biāo)[11-13]。與CTP相比，CT平掃簡便，耗時短，是靜脈溶栓首選的影像學(xué)評估方式[14]。楊清武研究團(tuán)隊(duì)[15]對102例腦動脈支架置入術(shù)后患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后即刻頭顱CT有與術(shù)前相比無明顯變化、腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化、腦出血三種情況，根據(jù)不同情況進(jìn)行抗凝和抗血小板藥物的治療，能更好地改善患者的預(yù)后。這項(xiàng)研究提示血管內(nèi)治療術(shù)后即刻CT掃描所顯示的腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度在指導(dǎo)后續(xù)診療方案中有潛在的應(yīng)用價值。

圖1 血管內(nèi)治療術(shù)后即刻頭顱CT掃描顯示造影劑外滲情況

表1 無或輕度強(qiáng)化組與中重度強(qiáng)化組基線數(shù)據(jù)

圖2 頭顱CTP與腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化的影像學(xué)對應(yīng)關(guān)系

影像學(xué)研究顯示，腦梗死急性期和亞急性期均可在頭顱CT平掃上顯示腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化，亞急性期的腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化主要與側(cè)支循環(huán)的建立和血管新生有關(guān)，與HT關(guān)系較小；而急性期腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化主要是由BBB通透性增加所致，BBB通透性與腦梗死后HT直接相關(guān)[16-19]。還有研究顯示，多數(shù)急性腦梗死患者在血管內(nèi)治療術(shù)后CT顯示腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化，推測與血管內(nèi)皮損傷、通透性增加導(dǎo)致造影劑外滲或HT有關(guān)[20]。

本研究利用血管內(nèi)治療后即刻這一重要的時間點(diǎn)，評估血管內(nèi)治療術(shù)后CT平掃上腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化與HT的關(guān)系，結(jié)果顯示腦實(shí)質(zhì)中重度強(qiáng)化的患者術(shù)后發(fā)生HT的風(fēng)險顯著高于無或輕度強(qiáng)化的患者，提示腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度與前循環(huán)大血管閉塞性腦梗死患者血管內(nèi)治療術(shù)后HT的發(fā)生有關(guān)。本研究還探討了血管內(nèi)治療術(shù)后即刻CT平掃顯示的腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度與CTP中PS參數(shù)的關(guān)系，結(jié)果顯示，血管內(nèi)治療術(shù)后無或輕度強(qiáng)化患者術(shù)前梗死側(cè)與梗死對側(cè)的PS值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而腦實(shí)質(zhì)中重度強(qiáng)化患者術(shù)前梗死側(cè)PS值顯著高于梗死對側(cè)，且中重度強(qiáng)化組梗死側(cè)rPS高于無或輕度強(qiáng)化組，提示血管內(nèi)治療術(shù)后即刻CT平掃顯示的腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度與rPS指標(biāo)有關(guān)，中重度強(qiáng)化的患者PS值及rPS更高。血管內(nèi)治療術(shù)后即刻CT平掃顯示的腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度可能作為有價值的預(yù)測腦梗死患者血管內(nèi)治療后HT的指標(biāo)。

本研究的價值在于評估了腦梗死血管內(nèi)治療后即刻CT平掃顯示的腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度預(yù)測HT的價值，特別是對于尚未開展腦灌注成像的卒中中心或不能配合完成灌注成像的患者，有重要的臨床實(shí)用價值。但本研究也存在一定的局限性，首先，本研究為回顧性分析，不能預(yù)先對影像學(xué)復(fù)查的時間和研究標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范，在研究期間收集到的樣本量較小，且術(shù)后影像學(xué)檢查標(biāo)準(zhǔn)可能不統(tǒng)一，因此可能產(chǎn)生數(shù)據(jù)分析的偏倚；其次，本研究未對HT進(jìn)行分型，特別是對癥狀性HT沒有進(jìn)行分析。期望后期能進(jìn)行多中心、前瞻性的針對腦梗死血管內(nèi)治療術(shù)后即刻CT平掃對HT預(yù)測價值的研究。

【點(diǎn)睛】本研究通過對進(jìn)行了血管內(nèi)治療的急性前循環(huán)大血管閉塞性腦梗死患者臨床資料的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)治療術(shù)后即刻頭顱CT顯示腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化與HT有關(guān)，特別是中重度強(qiáng)化可能是有價值的預(yù)測血管內(nèi)治療后HT的影像學(xué)指標(biāo)。