周宏宇，李浩然，程 璽，陳麗華，楊雨菲，常 彬

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；2.復旦大學腫瘤研究所，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；3.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

卵巢高鈣血癥型小細胞癌（small cell carcinoma of the ovary,hypercalcemic type，SCCOHT）是一種罕見的高度惡性的婦科腫瘤。1979年被Robert等［1］首次提出，并將其主要特征概括為：①小而深染的分裂活躍的細胞；②發(fā)病年齡較早（通常在40歲以下）；③常伴有高鈣血癥。迄今為止，全球報道的病例不足400例［2］。該疾病發(fā)病年齡較輕，惡性程度極高，預后差。本文將通過回顧性分析11例復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的SCCOHT患者的臨床資料、治療方式及預后，結(jié)合文獻復習梳理其臨床特征及診療模式。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2000年1月—2019年12月復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院共收治11例SCCOHT患者，其中外院治療后轉(zhuǎn)診7例，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院初診4例。病例資料及隨訪信息完整，病理切片由復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院資深婦科腫瘤病理學專家復核確認符合SCCOHT病理學診斷標準。11例患者中位發(fā)病年齡為31歲（22歲～40歲），7例（63.6%）患者以腹痛為主要癥狀，4例（36.4%）患者以盆腔占位性病變首發(fā)。3例患者僅表現(xiàn)為血鈣升高（血鈣濃度≥2.75 mmol/L）而無高鈣血癥臨床表現(xiàn)，1例患者血鈣升高伴有高鈣血癥臨床表現(xiàn)（驚厥、厭食、疲勞等），4例患者血鈣在正常范圍內(nèi)（血鈣濃度為2.25～2.75 mmol/L）。7例患者CA12-5升高，2例患者CA12-5在正常范圍內(nèi)。根據(jù)2019年原發(fā)性卵巢癌國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期系統(tǒng)，Ⅰ期患者有4例（36.4%），Ⅲ期患者1例（9.1%），Ⅳ期患者6例（54.5%）。9例（81.8%）患者為單側(cè)腫瘤，2例（18.2%）患者表現(xiàn)為雙側(cè)腫瘤（表1）。

表1 11例SCCOHT患者臨床資料Tab.1 Clinical characteristics of 11 SCCOHT patients n (%)

1.2 手術(shù)情況

6例患者接受了單側(cè)附件切除術(shù)。其中2例患者外院誤診為卵巢成熟型/幼年型顆粒細胞腫瘤，術(shù)后未進行輔助治療，分別于術(shù)后1、6個月出現(xiàn)盆腔復發(fā)轉(zhuǎn)診至復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院行復發(fā)手術(shù)，經(jīng)復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院病理學會診后證實原病理學診斷結(jié)果符合SCCOHT。其中1例患者在外院接受單側(cè)附件切除術(shù)后轉(zhuǎn)診至復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院補充手術(shù)。其中1例患者在接受保育手術(shù)后2個月出現(xiàn)盆腔及腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移后行復發(fā)手術(shù)。5例患者接受了卵巢癌根治手術(shù)，其中2例患者因盆腔及腹腔復發(fā)行復發(fā)手術(shù)。

1.3 術(shù)后輔助治療

11例患者均接受了以鉑類藥物為基礎的化療。4例患者采用順鉑/卡鉑和依托泊苷（cisplatin/carboplatin and etoposide，CE）方案化療，3例患者接受順鉑、依托泊苷和異環(huán)磷酰胺（cisplatin,etoposide and ifosfamide，PEI）方案化療，2例患者接受紫杉醇/多西他賽+鉑類藥物化療，1例患者采用博萊霉素、依托泊苷和順鉑（bleomycin,etoposide and cisplatin，BEP）方案化療。1例患者經(jīng)過多線化療后復發(fā)轉(zhuǎn)移（表2）。

表2 11例SCCOHT患者治療策略及預后情況Tab.2 Treatment strategies and outcomes for 11 SCCOHT patients

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后病理學診斷概況

根據(jù)原發(fā)性卵巢癌2019年FIGO分期，Ⅰ期4例，Ⅲ期1例，Ⅳ期6例。其中2例患者經(jīng)外院診斷為卵巢幼年型/成熟型顆粒細胞腫瘤，經(jīng)病理會診后確認原片符合SCCOHT。11例患者腫塊平均大小為16.0 cm（0.6 cm～32.0 cm），9例患者為單發(fā)腫瘤，2例患者為雙側(cè)腫瘤。6例Ⅳ期患者均可見盆腔及腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶。11例患者中有4例患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中3例患者腫瘤累及腹主動脈旁淋巴結(jié)，另1例患者伴腸周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。僅1例患者可見脈管癌栓。

2.2 復發(fā)轉(zhuǎn)移情況及預后

9例（81.8%）患者出現(xiàn)盆腔及腹腔復發(fā)，其中Ⅳ期患者6例，Ⅲ期患者1例，Ⅰ期患者2例。9例復發(fā)患者均在確診后1年內(nèi)死亡，中位生存時間為6個月（2～10個月）。2例存活患者均為Ⅰ期，無瘤生存期分別為24個月和8個月。本研究中該病6個月生存率為45.5%，10個月生存率為13.6%。

3 討 論

SCCOHT較為罕見，發(fā)病率在婦科惡性腫瘤中＜1%，發(fā)病年齡較輕，通常在40歲以下［2］。1994年Yong等［3］報道的150例SCCOHT大規(guī)?；仡櫺匝芯炕颊叩钠骄l(fā)病年齡為23.9歲［3］，美國MD Anderson癌癥中心報道的47例SCCOHT患者平均發(fā)病年齡為30.0歲［4］。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的11例患者平均年齡為30.5歲，中位年齡為31歲。

目前，SMARCA4基因突變被認為是導致SCCOHT發(fā)病的有害突變。SMARCA4基因定位于19號染色體，負責編碼SWI/SNF重構(gòu)復合物的亞基單元，在惡性橫紋肌樣瘤（malignant rhabdoid tumor，MRT）或非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤（atypical teratoid/rhabdoid tumor，ATRT）領域研究較多［5］。在一項129例大型基因外顯子測序研究中，SMARCA4雙等位基因突變率達100%［6］。Ramos等［7］通過外顯子測序發(fā)現(xiàn)SCCOHT患者中，SMARCA4基因體系/胚系突變率為69%（9/13），其中SMARCA4蛋白表達缺失者14例（82%），而在其他原發(fā)性卵巢癌中僅有0.4%（2/485）檢測到該蛋白的缺失。SMARCA2蛋白與SMARCA4蛋白表達雙重缺失在SCCOHT診斷中具有較高的敏感性和特異性［8-9］。

該病多以腹痛或盆腔腫塊首發(fā)［4，10］。大約有1/3患者表現(xiàn)為高鈣血癥，而2/3患者僅表現(xiàn)為血鈣升高［4,11］。部分患者腫瘤標志物CA12-5升高［12］。腫瘤常為單側(cè)，好發(fā)于右側(cè)，家族性病例可為雙側(cè)［4］。約74.5%的患者（35/47）可出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，盆腔和腹部是兩個較為常見的復發(fā)部位［4］。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的11例患者中，晚期（Ⅲ、Ⅳ期）患者7例，早期（Ⅰ期）患者4例。4例患者血鈣升高，4例患者血鈣在正常范圍內(nèi)。因此，筆者認為血鈣水平對SCCOHT診斷有一定參考價值，但病理學診斷才是金標準。大多數(shù)患者診斷時已是晚期，化療藥物的敏感性較差，患者的存活率較低。

SMARCA4蛋白表達缺失是SCCOHT診斷的特異性指標，可伴有SMARCA2蛋白共缺失。上皮膜抗原、角蛋白、鈣結(jié)合蛋白、細胞黏附分子10等表面分子可輔助診斷。神經(jīng)元特異烯醇化酶和P53蛋白陽性也有一定的診斷價值［13］。該病的組織起源尚不明確，可能起源于上皮細胞、性索細胞、生殖細胞，也可能來源于神經(jīng)內(nèi)分泌分化。該病需與其他卵巢腫瘤如性索間質(zhì)細胞腫瘤、顆粒細胞瘤、卵巢小細胞癌（肺型）等鑒別［14］。

該病的患者群主要為年輕女性患者，是否采取保留生育手術(shù)尚無定論。在本研究中，6例患者接受了保留生育手術(shù)，其中1例無瘤生存期達24個月，而其中4例在術(shù)后半年內(nèi)出現(xiàn)盆腔復發(fā)轉(zhuǎn)診至復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院行復發(fā)手術(shù)。結(jié)合文獻，Young等［15］報道的57%（8/14）ⅠA期患者接受了根治性手術(shù)與23%（5/21）接受了保留生育手術(shù)的ⅠA期患者相比復發(fā)轉(zhuǎn)移較少（P=0.075）。美國MD Anderson癌癥中心診療的26例患者接受了保留生育手術(shù)后無一妊娠，且對生存獲益無明顯影響［4］。北京協(xié)和醫(yī)院報道的7例SCCOHT患者，其中3例接受了保留生育手術(shù)后均出現(xiàn)了復發(fā)［16］。結(jié)合文獻報道，我們發(fā)現(xiàn)與高級別漿液性卵巢癌不同，該病的患者群更加年輕化，就國內(nèi)外現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)來看，保育手術(shù)對生存獲益無明顯影響，但考慮到該疾病惡性程度較高，根治性手術(shù)或能降低復發(fā)轉(zhuǎn)移。

目前尚無標準化療方案，以鉑類藥物為主的化療方案在SCCOHT中獲益遠低于小細胞肺癌。有研究提出，患者對鉑類藥物的敏感性與疾病的分期有關，早期患者或能獲益。在我們的研究中，5例Ⅰ期患者均接受了以鉑類藥物為基礎的化療，2例死亡，3例存活。晚期（Ⅳ、Ⅲ期）患者在鉑類藥物化療后無一例存活。但考慮到本研究樣本量較小，疾病分期與鉑類藥物敏感性的關系尚待進一步研究證實。BEP方案以及多藥聯(lián)合化療［長春花堿、順鉑、環(huán)磷酰胺、博萊霉素、多柔比星和依托泊苷（vinblastine,cisplatin,cyclophosphamide,bleomycin,doxorubicin and etoposide，VPCBAE）］方案研究及高劑量化療（high-dose chemotherapy，HDCT）聯(lián)合造血干細胞移植（stem cell transplantation，SCT）治療也有應用。結(jié)合文獻，筆者對國外相關病例治療模式進行了回顧總結(jié)（表3）。對于原發(fā)性上皮性卵巢癌，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦除了早期低級別惡性腫瘤外，其余上皮性卵巢惡性腫瘤術(shù)后均需要接受輔助治療。鑒于該疾病惡性程度較高，預后極差，筆者認為早期患者也應接受術(shù)后輔助化療。通過回顧小樣本病例報道結(jié)合本研究中的11例患者資料，我們發(fā)現(xiàn)Ⅰ期患者采用EC方案化療總生存率約為6/8（75%），BEP方案化療總生存率約為2/4（50%）。而晚期（Ⅲ、Ⅳ期）患者總體預后較差，個案報道提示VPCBAE方案或HDCT聯(lián)合SCT可能獲益。

放療能否提高SCCOHT患者的生存獲益缺乏有效證據(jù)。有限的小樣本研究及個案報道表明放療有使SCCOHT患者潛在獲益的可能［20，33-34］。

EZH2抑制劑是SCCOHT靶向治療的研究熱點。在臨床前研究中，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2抑制劑在SCCOHT細胞系和小鼠移植瘤模型中有一定抑制效果［35-37］。一項EZH2抑制劑tazemetostat針對SCCOHT和其他SWI/SNF突變腫瘤的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果尚未發(fā)布。CDK4/6抑制劑在臨床前研究中也有一定作用［38］。其他靶向抑制劑如PARP抑制劑等尚需進一步研究。

表3 SCCOHT文獻回顧及治療總結(jié)Tab.3 Treatment modality in SCCOHT through literature review

程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）單抗免疫治療已在腫瘤治療領域廣泛應用。Lin等［39］通過18例SCCOHT患者高通量測序研究發(fā)現(xiàn)，95%（15/16）典型的SCCOHT患者腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）較低，而在2例大細胞突變類型的SCCOHT患者中TMB較高，低TMB預示著免疫治療的反應性可能較差。但Jelinic等［40］通過研究4例SCCOHT患者的腫瘤微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)雖然其TMB較低，但在腫瘤細胞、間質(zhì)細胞及腫瘤相關巨噬細胞中均能檢測到PD-L1的陽性表達。該研究結(jié)果提出SCCOHT患者對PD-L1單抗免疫治療可能有一定的反應性。

SCCOHT 發(fā)病年齡較輕，預后極差。33%ⅠA期患者在術(shù)后隨訪1～13年（中位隨訪時間5.7年）內(nèi)沒有復發(fā)，而只有10%的ⅠC期患者和6.5%Ⅱ期及以上患者術(shù)后沒有復發(fā)（P=0.0009）［3］。在我們的研究中，2例Ⅰ期患者存活，2例Ⅰ期患者手術(shù)后仍出現(xiàn)盆腔復發(fā)。Ⅲ期及Ⅳ期患者術(shù)后2年內(nèi)均死亡。血鈣升高患者的總生存率為12.5%（1/8），血鈣正?；颊叩目偵媛室彩?2.5%（1/8），因而血鈣水平能否作為預后指標在本研究中尚不能得出肯定結(jié)論，需大樣本研究證實。筆者認為，F(xiàn)IGO分期及術(shù)后治療模式是該病預后的重要指標。綜合國內(nèi)外的研究數(shù)據(jù)可知，年齡增加、診斷時血鈣正常、無大細胞成分，腫瘤＜10 cm可能是預后良好的重要因素［12，14-15，41］。

綜上所述，SCCOHT臨床治療難度較大，手術(shù)治療聯(lián)合輔助化療是首選。保留生育手術(shù)對生存獲益的影響不明確，最佳輔助化療方案仍需進一步探索。FIGO分期是疾病預后的重要因素，根據(jù)分期選擇不同化療方案的思路有一定價值。靶向治療及免疫治療有望成為最新治療手段，相關臨床試驗結(jié)果令人期待。