雷彩寧，李子漢，李小飛，韓彩文，董保龍，宋紹明,4，龔世怡，楊雯雯,4，田宏偉，楊克虎，楊曉軍,7,8，郭天康,6

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院 普通外科，蘭州 730000；3.甘肅省張掖市第二人民醫(yī)院 普外二科，甘肅 張掖 734000；4.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；5.蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，甘肅 蘭州 730000；6.甘肅省循證醫(yī)學(xué)與臨床轉(zhuǎn)化重點實驗室，甘肅 蘭州 730000；7.甘肅省外科腫瘤分子診斷與精準(zhǔn)治療重點實驗室；甘肅 蘭州 730000；8.甘肅省消化道惡性腫瘤防控工程研究中心，甘肅 蘭州 730000）

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上第五大常見的惡性腫瘤，其病死率在我國高居第二位[1]。目前HCC的治療方式主要有手術(shù)切除、肝移植、經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）、局部消融以及以索拉菲尼為代表的藥物治療等[2]。肝移植是雖然被認(rèn)為是HCC潛在的根治性治療方案，但供體短缺和費用高昂限制了肝移植的推廣。TACE和局部消融在預(yù)后方面并不令人滿意且適應(yīng)證較為局限[3]。免疫治療和靶向藥物治療雖取得了一些成果但尚未得到廣泛探索[4]。所以手術(shù)切除仍然是目前治療HCC的最有效和最常用的手段之一[5-6]，主要包括解剖性切除（anatomic resection，AR）和非解剖性切除（non-anatomic resection，NAR）。

然而，多年來關(guān)于AR和NAR治療HCC的爭議不斷。爭議的核心焦點是兩種術(shù)式的徹底性與安全性[5]。有學(xué)者[7-9]認(rèn)為AR能最大程度地切除腫瘤，減少復(fù)發(fā)風(fēng)險，因而傾向于選擇AR。也有研究[10-11]表明NAR在手術(shù)安全性方面更具優(yōu)勢，保留足夠肝組織對患者預(yù)后更重要。而堅持兩種術(shù)式療效無差異的研究[12-13]也不少。HCC手術(shù)切除后的高復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率是長期困擾臨床醫(yī)生、阻礙肝臟外科發(fā)展的難題，因此能否降低術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移也成為AR和NAR對比研究的重要成果之一[5-6]。此外，微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）與HCC早期復(fù)發(fā)存在明顯相關(guān)性[9,14]，合并MVI的HCC有一定特殊性，預(yù)后更差，在手術(shù)切除方式的選擇上也爭議較大。

鑒于以上臨床中亟待解決的問題，本研究通過納入最新的隨機對照試驗[1]和隊列研究[7,10-13,15-41]，系統(tǒng)評價AR和NAR治療HCC患者和合并MVI的HCC患者的近期及遠期療效，得出可靠結(jié)論，為臨床實踐提供理論指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)⑴研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或隊列研究，無語種限制。⑵研究對象：接受AR 或NAR 的HCC 患者，其性別、年齡、種族不限。⑶干預(yù)措施：試驗組采用AR 進行手術(shù)，對照組采用NAR 進行手術(shù)。⑷結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括：早期復(fù)發(fā)率、肝內(nèi)局部復(fù)發(fā)率、肝內(nèi)遠處復(fù)發(fā)率、肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率、無瘤生存率（disease-free survival，DFS）、總生存率（overall survival，OS）；次要結(jié)局指標(biāo)包括：手術(shù)時間、術(shù)中出血量、輸血率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)⑴二次手術(shù)或轉(zhuǎn)移性HCC 患者。⑵無法提取結(jié)局指標(biāo)等有效數(shù)據(jù)的研究。⑶動物實驗、綜述、Meta 分析、病例報道、摘要、會議記錄或?qū)＜乙庖姷?。⑷重?fù)發(fā)表的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Webof Science、PuMmed、Embase、Cochrane Library、CBM、WanFang Data和CNKI數(shù)據(jù)庫，檢索比較AR與NAR在治療HCC療效的臨床研究，檢索時限均為建庫至2020年9月。采用主題詞與自由詞結(jié)合的檢索方式進行文獻檢索。中文檢索詞：肝癌；肝細胞癌；肝臟惡性腫瘤；解剖性切除；非解剖性切除；肝切除術(shù)。英文檢索詞：Hepatocellular Carcinoma；LiverCell Carcinoma；Liver Neoplasms；Anatomic Resection；Non-anatomic Resection；Hepatectomy。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如遇分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：⑴納入研究的基本信息：第一作者姓名、研究類型、發(fā)表年份等；⑵研究對象的基線特征和干預(yù)措施；⑶偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；⑷所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

1.4 文獻質(zhì)量評價

由2 名研究者獨立評價納入文獻的偏倚風(fēng)險并交叉核對結(jié)果。對于隊列研究，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[42]評價偏倚風(fēng)險，總分為9分，≥7分為高質(zhì)量文獻，納入文獻要求≥6 分；對于RCT，采用Cochrane 手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險評估工具[43]評價偏倚風(fēng)險。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均計算其95% CI。通過I2定量判斷研究間的異質(zhì)性大小。若各研究間無明顯異質(zhì)性（I2＜50%，P＞0.10），則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在明顯異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.10），進一步分析異質(zhì)性來源，并采用亞組分析或敏感度分析等方法進行處理，若異質(zhì)性仍無法消除，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻2251篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入33個研究，包括1個RCT[1]和32個隊列研究[7,10-13,15-41]，共6132例患者，其中AR組3029例，NAR組3103例。具體文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Figure 1 Literature screening process and results

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

納入研究的基本特征見表1。隊列研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表2；RCT的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表3。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 早期復(fù)發(fā)率共12 個研究報道了早期復(fù)發(fā)率[1,12-13,15,19-20,22,24,32,37-38,41]。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間有異質(zhì)性（P=0.0002，I2=69%），采用隨機效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：與NAR 比較，AR 能減少患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)率（OR=0.67，95% CI=0.49～0.92，P=0.01）（圖2）。

2.3.2 肝內(nèi)局部復(fù)發(fā)率共9 個研究報道了肝內(nèi)局部復(fù)發(fā)率[1,10,15-17,26-27,29,32]。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間有異質(zhì)性（P=0.04，I2=50%），采用隨機效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：與NAR 比較，AR 能明顯減少患者術(shù)后肝內(nèi)局部復(fù)發(fā)率（OR=0.35，95% CI=0.20～0.59，P=0.0001）（圖3）。

表1 納入研究的基本特征Table 1 General characteristics of the included studies

表2 納入隊列研究的偏倚風(fēng)險評價Table 2 Assessment of risk of bias of the included cohort studies

表3 納入RCT 的偏倚風(fēng)險評價Table 3 Assessment of risk of bias of the included RCT

圖2 早期復(fù)發(fā)率Figure 2 Early recurrence rate

圖3 肝內(nèi)局部復(fù)發(fā)率Figure 3 Intrahepatic local recurrence rate

2.3.3 肝內(nèi)遠處復(fù)發(fā)率共7 個研究[1,10,15-17,26,32]報道了肝內(nèi)遠處復(fù)發(fā)率。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.14，I2=38%），采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：AR 與NAR 術(shù)后肝內(nèi)遠處復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.11，95% CI=0.80～1.54，P=0.54）（圖4）。

圖4 肝內(nèi)遠處復(fù)發(fā)率Figure 4 Intrahepatic distant recurrence rate

2.3.4 肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率共15 個研究報道了肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率[1,10,12-13,15-17,19,20,22,26,30,32,34,36]。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.26，I2=17%），采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：AR 與NAR 術(shù)后肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.97，95% CI=0.78～1.22，P=0.83）（圖5）。

圖5 兩組肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較Figure 5 Comparison of extrahepatic metastasis rates between the two groups

2.3.5 1、2、3、5年DFS分別有32個研究[1,7,10-13,15-35,37-41]、29 個研究[1,7,10,12-13,15-24,27-35,37-41]、32 個研究[1,7,10-13,15-40]、26 個研究[1,7,10-13,15-21,23-29,31-33,37-38,40]報道了第1、2、3、5年DFS。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間均無明顯異質(zhì)性（P=0.05，I2=31%；P=0.05，I2=32%；P=0.04，I2=33%；P=0.38，I2=6%），均采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：與NAR 比較，AR 能明顯提高患者術(shù)后1、2、3、5年DFS（OR=1.26，95% CI=1.12～1.42，P=0.0001；OR=1.31，95% CI= 1.17 ～1.46，P＜0.00001；OR=1.32，95% CI= 1.19～1.48，P＜0.00001；OR=1.40，95% CI= 1.23～1.58，P＜0.00001）（圖6）。

2.3.6 1、2、3、5年OS分別有31個研究[1,7,10-13,15-16,18-35,37-41]、27 個研究[1,7,10,12-13,15-16,18-24,27-33,35,37-41]、31 個研究[1,7,10-13,15-16,18-40]、27 個研究[1,7,10-13,15-16,18-21,23-29,31-34,37-40]報道了第1、2、3、5年OS。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間均無明顯異質(zhì)性（P=0.78，I2=0%；P=0.78，I2=0%；P=0.47，I2=0%；P=0.03，I2=37%），均采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：AR 與NAR 術(shù)后1、2、3年OS 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.01，95% CI=0.85 ～1.22，P=0.88；OR=1.15，95% CI=0.99 ～1.33，P=0.06；OR=1.13，95% CI=1.00～1.28，P=0.06）（圖7A-C）。但與NAR 比較，AR 能提高患者術(shù)后5年OS（OR=1.16，95% CI=1.03～1.31，P=0.02）（圖7D）。

2.3.7 手術(shù)時間等結(jié)局指標(biāo)除手術(shù)時間外其余次要結(jié)局指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表4）。

2.4 亞組分析結(jié)果

按照研究來源（國內(nèi)、國外）和是否合并MVI進行亞組分析。亞組分析顯示，1年DFS和2、3、5年OS結(jié)局指標(biāo)在國內(nèi)研究與國外研究中差異較大，具體表現(xiàn)為國內(nèi)研究2年OS和3年OS在AR組中更高，國外研究1年DFS和5年OS兩組中差異無統(tǒng)計學(xué)意義。再次復(fù)核數(shù)據(jù)提取無誤后，分別做出漏斗圖發(fā)現(xiàn)，國外研究5年OS和國內(nèi)研究2年OS可能存在發(fā)表偏倚，其余結(jié)局指標(biāo)未見明顯發(fā)表偏倚。國內(nèi)研究1年DFS和國外研究5年OS存在一定異質(zhì)性，分別剔除宋澤兵等[37]和Kaibori等[20]研究異質(zhì)性均明顯降低但結(jié)果未發(fā)生方向性改變。此外，國內(nèi)研究質(zhì)量評價偏低，以6分為主，也可能是出現(xiàn)上述差異的原因之一，但目前尚無研究表明不同種族或地域會造成不同肝切除術(shù)后出現(xiàn)預(yù)后差異，有待進一步探索。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：合并MVI的研究間異質(zhì)性降低，AR組在1、2、3、5年DFS及2、3、5年OS均高于NAR組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表5）。

圖6 兩組DFS 比較 A：1年DFS；B：2年DFS；C：3年DFS；D：5年DFSFigure 6 Comparison of the DFS between the two groups A:1-year DFS;B:2-year DFS;C:3-year DFS;D:5-year DFS

圖7 兩組OS 比較 A：1年OS；B：2年OS；C：3年OS；D：5年OSFigure 7 Comparison of the OS between the two groups A:1-year OS;B:2-year OS;C:3-year OS;D:5-year OS

表4 其他指標(biāo)的Meta 分析結(jié)果Table 4 Meta-analysis results of other variables

表5 亞組分析Table 5 Subgroup analysis

表5 亞組分析（續(xù)）Table 5 Subgroup analysis (continued)

2.5 敏感度分析結(jié)果

對異質(zhì)性較大(I2＞50%)的結(jié)局指標(biāo)(早期復(fù)發(fā)率、肝內(nèi)局部復(fù)發(fā)率、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、住院時間)采用逐一剔除納入研究的方法進行敏感度分析，以檢驗相關(guān)結(jié)果的穩(wěn)定性。對于早期復(fù)發(fā)率和住院時間，逐一剔除研究后發(fā)現(xiàn)I2值變化不明顯，提示結(jié)果較穩(wěn)定；對于肝內(nèi)局部復(fù)發(fā)率，剔除Shindoh等[27]研究后異質(zhì)性明顯降低（P=0.31，I2=16%），且研究結(jié)果未發(fā)生方向性改變（OR=0.45，95% CI=0.29～0.69，P=0.0002）；對于手術(shù)時間，剔除孟健等[36]研究后異質(zhì)性明顯降低（P=0.0003，I2=72%），且研究結(jié)果未發(fā)生方向性改變（MD=20.95，95% CI=7.35 ～34.54，P=0.003）；對于術(shù)中出血量，剔除胡文豪等[41]研究后異質(zhì)性降低（P=0.02，I2=62%），且研究結(jié)果未發(fā)生方向性改變（MD=61.85，95% CI=-8.49～132.19，P=0.08）。

2.6 發(fā)表偏倚分析

發(fā)表偏倚通過漏斗圖進行評估。選用納入研究較多的3年OS這一結(jié)局指標(biāo)為例，結(jié)果顯示如下：各研究基本呈分布對稱，提示無明顯發(fā)表偏移（圖8）。

圖8 基于3年OS 的漏斗圖Figure 8 Funnel plot based on 3-year OS

3 討論

HCC治療性切除術(shù)始于1891年，經(jīng)歷了從“盲目”肝切除到“精準(zhǔn)”肝切除的發(fā)展[5]。1954年法國醫(yī)生Couinaud提出的肝臟八段法為AR奠定了解剖學(xué)基礎(chǔ)。1985年Makuuchi等[44]提出并最早實踐了AR對HCC的治療，因此目前公認(rèn)的AR概念也由此而來，即切除病灶并同時切除荷瘤肝段（亞肝段）及供應(yīng)荷瘤肝段（亞肝段）的門靜脈和肝動脈的主要分支。與之相對的NAR僅對切緣陰性有要求（一般≥1 cm），無關(guān)肝內(nèi)解剖情況，能夠保留較多的肝組織[5]。顯然，AR在理論上強調(diào)完全切除腫瘤及荷瘤肝段，清除微小潛在病灶。

本研究表明，在手術(shù)徹底性方面，AR組術(shù)后肝內(nèi)局部復(fù)發(fā)（同一肝段）率和早期復(fù)發(fā)（＜2年）率較NAR組低，術(shù)后DFS和遠期OS較NAR組高，表現(xiàn)出更好的治愈徹底性。HCC細胞易侵犯癌旁靜脈系統(tǒng)，具有沿荷瘤肝段的門脈形成衛(wèi)星灶進而早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性[45-47]。AR將荷瘤肝段及相應(yīng)脈管系統(tǒng)一并切除，有效避免了沿門脈系統(tǒng)播散的衛(wèi)星灶所致的早期局部擴散和轉(zhuǎn)移，從而提高患者術(shù)后無瘤生存時間和遠期總生存時間，減少了局部復(fù)發(fā)和早期復(fù)發(fā)[19,48]。Kaibori等[49]的研究也支持這一理論。但本研究也顯示，在術(shù)后肝內(nèi)遠處復(fù)發(fā)（不同肝段）和肝外轉(zhuǎn)移兩術(shù)式無明顯差異。其可能原因是HCC的起源是多中心的[50-51]，即使切除了肝內(nèi)宏觀病灶，患者依然面臨著遠處轉(zhuǎn)移和多中心復(fù)發(fā)的風(fēng)險[1]，而這種風(fēng)險無法通過單純的解剖性切除得以避免[52]，同時通過局部擴散途徑導(dǎo)致的遠處復(fù)發(fā)在此時可以認(rèn)為是微不足道的[53]，因次AR的理論優(yōu)勢此時并未得到體現(xiàn)。本研究顯示兩種術(shù)式在近期（1、2、3年）OS中無明顯差異。雖然AR減少了術(shù)后局部復(fù)發(fā)，但也降低了肝癌復(fù)發(fā)的搶救性治療機會。同時本研究中腫瘤基本都處于早期，不同的術(shù)式對近期OS影響并不大，而AR對于OS的優(yōu)勢在遠期才得以凸顯[51,54]。不可忽略的一點是循環(huán)腫瘤細胞的全身遷移也是近期無瘤生存時間縮短和腫瘤肝外轉(zhuǎn)移的原因[55]，單純解剖性切除尚不能阻止這一進程。上述結(jié)果，尤其近期與遠期總生存率與之前Meta分析[56]的結(jié)果不一致，可能原因是其存在較大選擇偏移[57]，另外本研究納入較多最新研究。對結(jié)論的解釋尚需更多前瞻性的隨機對照試驗證實。

微血管是癌細胞克隆性增生首當(dāng)其沖的侵襲部位，癌細胞形成的微癌栓增大、脫落并隨血液全身遷移，是HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要原因[58]。MVI是影響HCC患者預(yù)后的獨立危險因素[9,50,59]。有研究[60]報道合并MVI的HCC患者比非MVI患者中位生存期縮短30.4個月，累計生存率也差異明顯。種種跡象表明，MVI是HCC細胞惡性程度增加、侵襲性增強的標(biāo)志之一[58]。本研究顯示，對合并MVI的HCC患者，AR較NAR在提高DFS和近遠期OS均有明顯優(yōu)勢。這與Famularo等[54]研究結(jié)論不同?；趯⒑闪龈味渭捌涿}管系統(tǒng)全部切除的AR能最大限度地清除微小潛在病灶，降低患者腫瘤殘留率和術(shù)后復(fù)發(fā)，因此在近期和遠期生存率均顯示出明顯優(yōu)勢。該結(jié)論也很好地驗證了AR的理論優(yōu)勢，并將這種優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實，應(yīng)推薦合并MVI的HCC患者首選AR。值得注意的是，在上述一般HCC患者中，AR并沒有在近期OS顯示出優(yōu)越性，這進一步從側(cè)面凸顯了AR對合并MVI的HCC患者的適用性和有效性。對合并MVI的HCC患者這一特殊人群的分析在一定程度上破解了之前多個研究在沒有細化和分層的基礎(chǔ)上探討AR和NAR對患者DFS和OS的影響而結(jié)論不一的局面。但MVI是病理學(xué)診斷，術(shù)前不易獲得，早期難以明確，限制了臨床可操作性。近來，Lin等[61]提出了MVI術(shù)前預(yù)測模型，對預(yù)測MVI陽性的患者進行AR并取得一定成效。但至今尚未見獨立預(yù)測指標(biāo)的有關(guān)報道，這將是當(dāng)下乃至未來一段時間研究的方向之一。

在手術(shù)時間和安全性方面，本研究顯示，AR組的手術(shù)時間較NAR組長，其可能原因是：⑴AR操作難度大及術(shù)中輔助技術(shù)的引入需要花費較多時間；⑵不同中心對手術(shù)時間的定義未達成統(tǒng)一，可能造成兩組手術(shù)時間差異；⑶分析表明，涉及手術(shù)時間的研究間異質(zhì)性很大，因此手術(shù)時間的差異存在一定偏倚。但在術(shù)中出血量、輸血率、術(shù)后肝衰竭等并發(fā)癥發(fā)生率以及住院時間兩術(shù)式均無統(tǒng)計學(xué)差異，在現(xiàn)有指標(biāo)下表明AR安全可行。

本研究的局限性：⑴由于HCC合并MVI的原始研究較少，在亞組分析解釋結(jié)果和推論時可能存在偏倚風(fēng)險；⑵納入研究中以小肝癌居多，涉及大肝癌的研究偏少，可能存在選擇偏倚；⑶本研究中絕大部分患者肝功能Child-Pugh分級為A，另有少部分患者經(jīng)過短期藥物治療后可從B恢復(fù)到A，因此結(jié)論限于肝功能良好的HCC患者；⑷納入研究中僅有1篇RCT，結(jié)論尚需更多高質(zhì)量前瞻性研究佐證。

綜上所述，肝癌的手術(shù)切除是最大程度切除腫瘤侵犯區(qū)域和保留足夠功能性肝組織間的精準(zhǔn)平衡，即是徹底性和安全性的統(tǒng)一。在早期復(fù)發(fā)率居高不下的背景下，AR凸顯出更好的治愈徹底性。尤其對合并MVI的HCC患者，AR術(shù)后近期和遠期療效均優(yōu)于NAR，因此推薦在臨床中實踐。