李 曼，李 靜，陳文玲，陳永利，王力軍

研究報(bào)道，全球每年新增原發(fā)性肝癌(PLC)患者達(dá)56萬例，其中50%以上發(fā)生在中國，居我國惡性腫瘤發(fā)生率的第四位和惡性腫瘤死因的第三位[1]。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是最常見的PLC病理學(xué)類型，占85%～90%以上[2]。因缺乏肝源，肝移植術(shù)治療受限，外科手術(shù)切除仍是治療HCC患者最主要也是最有效的方法。對(duì)于不能手術(shù)切除的進(jìn)展期HCC患者，放療則能減輕疼痛、解除梗阻等癥狀，減緩腫瘤發(fā)展，延長(zhǎng)生存期[3，4]。雖然相關(guān)指南也推薦放療可用于肝癌的根治性或姑息性治療，但部分患者對(duì)放療治療的療效較差[5，6]。體外局部高頻熱療是利用高頻振蕩電流作用于腫瘤，產(chǎn)生直接和間接的殺傷作用，同時(shí)還可激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，提升個(gè)體抗腫瘤的免疫功能，增強(qiáng)對(duì)放化療的敏感性，減輕放化療的毒副反應(yīng)，被應(yīng)用于多種腫瘤的治療[7,8]。本研究采用體外局部高頻熱療輔助放療治療了進(jìn)展期HCC患者，觀察了療效情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月～2019年6月我院診治的進(jìn)展期HCC患者66例，男39例，女27例；年齡45～61歲，平均年齡為(50.94±7.01)歲。符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[9]的診斷標(biāo)準(zhǔn)及放療適應(yīng)證，巴塞羅那(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)分期為C期(進(jìn)展期)，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體力活動(dòng)狀態(tài)(performance status, PS)評(píng)分1分35例，2分31例。Child-Pugh A級(jí)8例，B級(jí)58例。腫瘤直徑為5～13 cm，平均為(8.2±3.4)cm。腫瘤位于肝右葉37例，肝左葉29例。門靜脈侵犯16例?？v膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例，鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7例，肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例，骨轉(zhuǎn)移14例。其中30例有經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他原發(fā)性惡性腫瘤、活動(dòng)性出血、既往有肝臟區(qū)域放療、合并惡液質(zhì)、血小板(platelets，PLT)計(jì)數(shù)≤5×109/L、血紅蛋白(hemogolobin, Hb)≤70 g/L、凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)>1.4、ALT或AST>5倍正常值上限、血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)≥85μmol/L。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組33例，兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 參照《歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)肝細(xì)胞癌臨床實(shí)踐指南(2012年版)》[10]進(jìn)行規(guī)范的診治。在對(duì)照組，接受三維適形放療/調(diào)強(qiáng)放療(three-dimensional conformal therapy/intensity modulated radiation therapy,3D-CRT/IMRT)治療，使用6 MV X射線照射，在CT圖像上勾畫大體腫瘤體積(gross tumor volume, GTV)，計(jì)劃靶體積(planning target volume, PTV)為GTV頭腳外放0.5～2 cm，四周外放1 cm。使95%PTV接受99%的處方劑量。危及器官劑量限制：正常肝(肝組織總體積-PTV)的平均劑量<23 Gy，對(duì)其余危及器官均限制在最小耐受劑量?jī)?nèi)。當(dāng)肝腫瘤總劑量達(dá)40～60 Gy時(shí)，行二次放療定位。依據(jù)腫瘤體積的變化，調(diào)整放療計(jì)劃；觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，采用體外局部高頻熱療(吉林省邁達(dá)醫(yī)療器械有限公司)，頻率為13.56 MHz，最大輸出功率為1200 w?；颊呷∑脚P位，依據(jù)CT影像學(xué)表現(xiàn)，將圓形電極板置于癌灶對(duì)應(yīng)的體表位置，在電極與皮膚間放置水袋。治療溫度為42.5～43℃，輸出功率為40%～60%，以患者耐受為度。單次治療時(shí)長(zhǎng)為60 min。按每周3次頻率接受治療，治療12次。

1.3 療效評(píng)價(jià) 于治療結(jié)束后4周評(píng)定療效，參照實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)[11]，將療效分為完全緩解(complete remission, CR)：腫瘤病灶消失，且持續(xù)4周以上、部分緩解(partial remission, PR)：腫瘤最大直徑縮小>30%，且持續(xù)4周以上、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)：腫瘤最大直徑縮小≤30%，增大≤25%，且持續(xù)4周以上和疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)：腫瘤最大直徑增大>25%。計(jì)算客觀緩解率(objective remission rate, ORR)，即ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%.

1.4 血清指標(biāo)檢測(cè) 使用羅氏Cobas c702全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑盒檢測(cè)血生化指標(biāo)；使用全自動(dòng)血凝分析儀CA-500及其配套試劑盒(Sysmex公司)檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)，計(jì)算INR；采用ELISA法檢測(cè)血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)、甲胎蛋白異質(zhì)體L3(alpha-fetoprotein heterogeneity L3,AFP-L3)、高爾基糖蛋白-73(Golgi protein-73, GP73)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF，上?？ㄅ锟萍脊?。

1.5 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 參照美國國立癌癥研究所事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)3.0(National Cancer Institute-Common terminology criteria for adverse events 3.0, NCI-CTC 3.0)[12]記錄不良反應(yīng)。

1.6 隨訪 所有患者均接受為期12個(gè)月的隨訪，以死亡或失訪為隨訪的終點(diǎn)事件，計(jì)算總生存時(shí)間(overall survival，OS)。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 在治療期間，觀察組均順利完成治療，未見死亡病例；對(duì)照組患者死亡2例；兩組療效等級(jí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=1.766,P=0.077)，但觀察組ORR顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=5.067,P=0.024，表1)。

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療后，兩組肝功能指標(biāo)變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 在治療后，觀察組血清AFP-L3、GP-73和VEGF水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表3)。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見表4。

表1 兩組療效(%)比較

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率(%)比較

2.5 兩組生存情況比較 所有患者均隨訪12個(gè)月，無失訪患者。觀察組中位OS為8(95%CI：7～9)個(gè)月，1 a累積生存率為14.3%；對(duì)照組中位OS為6(95%CI：6～7)個(gè)月，1 a累積生存率為11.8%(x2=1.674，P=0.171，圖1)。

圖1 兩組Kaplan-Meier生存分析曲線

3 討論

3D-CRT/IMRT是放療的一種，其優(yōu)點(diǎn)在于治療精準(zhǔn)度高，能給予腫瘤靶區(qū)較高的處方劑量，可有效控制放療相關(guān)的毒副反應(yīng)，減少放療所引起的正常組織損傷[13]。在進(jìn)展期HCC等不能手術(shù)治療的惡性腫瘤患者，放療是延長(zhǎng)其生存期的主要手段之一，但部分患者經(jīng)3D-CRT/IMRT治療效果一般。高頻熱療則是以熱源為介體，將熱傳導(dǎo)至機(jī)體，利用溫度升高達(dá)到治療目的的一種治療方法，其本身并無明顯的副作用，患者耐受性較好[14]。研究證實(shí)熱療可通過活性氧(reactive oxygen species, ROS)誘導(dǎo)自噬細(xì)胞死亡，提高結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性[15]。本研究采取體外局部高頻熱療與放療聯(lián)合用于治療進(jìn)展期HCC患者，結(jié)果顯示觀察組客觀緩解率顯著高于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療的效果可能優(yōu)于單純放療。

體外局部高頻熱療輔助放療治療晚期HCC患者血清AFP-L3水平降低。GP73是膽管上皮細(xì)胞分泌的跨膜蛋白，一般在健康機(jī)體肝細(xì)胞中幾乎不表達(dá)，而在HCC患者GP73呈異常高表達(dá)，是新型原發(fā)性肝癌的血清腫瘤標(biāo)志物[16-18]。在進(jìn)展期HCC患者，血清GP73上升意味著肝臟儲(chǔ)備功能下降，肝細(xì)胞損傷和肝纖維化程度加重[19]。在本研究，治療后觀察組血清GP73水平顯著低于對(duì)照組，可能是由于聯(lián)合體外局部高頻熱療治療進(jìn)展期HCC患者對(duì)肝臟的損傷更小，而殺滅癌細(xì)胞的作用更強(qiáng)。VEGF則是血管生成因子，也是當(dāng)前已知最強(qiáng)的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和分裂刺激因子。VEGF可與血管內(nèi)皮表面的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2)結(jié)合，激活下游信號(hào)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和管狀形成，促進(jìn)新生血管的形成，在腫瘤發(fā)生和腫瘤細(xì)胞遷移過程中扮演重要的角色。HCC患者癌組織VEGF高表達(dá)與腫瘤惡性高度相關(guān)，也被認(rèn)為是HCC復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[20,21]。本研究經(jīng)治療后兩組血清VEGF水平較治療前均下降，可能是治療后大量的肝腫瘤組織及其周圍肝組織壞死的結(jié)果。聯(lián)合熱療對(duì)腫瘤的殺傷效果更好，熱療對(duì)放療后殘存的腫瘤細(xì)胞也能發(fā)揮殺傷作用。不僅如此，熱療還可擴(kuò)張微循環(huán)，改善局部缺氧，從而減少了VEGF產(chǎn)生所需要的刺激，并能提升機(jī)體的抗腫瘤免疫，使肝癌細(xì)胞持續(xù)性壞死，這在一定程度上反映了采用體外局部高頻熱療輔助放療治療或可延長(zhǎng)進(jìn)展期HCG患者腫瘤復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)，從而延長(zhǎng)生存時(shí)間。